Холестаз определяется как нарушение тока или образования жёлчи. Патологический процесс мо­жет локализоваться на любом участке от базолате­ральной (синусоидальной) мембраны гепатоцита до фатерова соска.

Функционально холестаз означает снижение каналь­цевого тока жёлчи, печёночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, жёлчных кислот).

Морфологически холестаз означает накопление жёлчи в гепатоцитах и жёлчных путях.

Клинически холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в жёлчь. Повышается концентрация жёлчных кислот в сы­воротке крови. Клиническими признаками являются кожный зуд (не всегда), повышение уровня ЩФ (билиарного изофермента), ГГТП в сыворотке.

 

 

Классификация

 

Холестаз разделяется на вне- и внутрипеченоч­ный, а также острый и хронический.

Внепеченочный холестаз развивается при механи­ческой обструкции жёлчных протоков, как прави­ло, вне печени; в то же время обструкция при холангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипеченочные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является ка­мень общего жёлчного протока (см. главу 31); дру­гие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска (см. главу 33), доброкачествен­ные стриктуры протоков (см. главу 32) и холангиокарциному (см. главу 34). Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипеченочный холестаз развивается при от­сутствии обструкции магистральных жёлчных про­токов (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический ге­патит (см. главу 18), гормоны, первичный билиар­ный цирроз (ПБЦ) (см. главу 14), сепсис. Первич­ный склерозирующий холангит (ПСХ) (см. гла­ву 15) может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипеченочного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур об­щего жёлчного протока. Редкими причинами хо­лестаза являются болезнь Байлера, доброкачествен­ный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и амилоидоз. Внутрипеченоч­ный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (напри­мер, при ПБЦ, ПСХ).

Различить виды холестаза по клиническим симп­томам и биохимическим показателям не всегда возможно. Чрезвычайно важным является разгра­ничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма.

У больных с острым и хроническим холестазом могут наблюдаться кожный зуд, нарушение вса­сывания жиров и дефицит витамина К. Хроничес­кий холестаз может также сопровождаться гипер­липидемией и поражением костей.

 

Патогенез

 

Патогенез холестаза при механической обструк­ции камнем или стриктуре протоков очевиден. Патогенез ПБЦ, ПСХ описан в соответствующих главах (см. главы 14 и 15). Лекарства, гормоны, сепсис вызывают поражение цитоскелета и мемб­раны гепатоцита (табл. 13-1).

Изменения текучести мембраны и активности Na+,K+-АТФазы могут сопровождаться развитием холестаза [80]. Этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран. В эксперименте на крысах влияние этинилэстрадиола может быть предотвращено введением S-аденозилметионина — донора метильной группы, влияющего на текучесть мембран [73]. Эндотоксин Esherichiacoli ингибирует активность Na+,K+-АТФазы, по-видимому, действуя подобно этинилэстрадиолу.

Целостность канальцевой мембраны может быть нарушена при повреждении микрофиламентов (от­ветственных за тонус и сокращения канальцев) или плотных контактов. Холестаз при воздействии фаллоидина обусловлен деполимеризацией актина мик­рофиламентов. Хлорпромазин также влияет на по­лимеризацию актина. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофила­менты, снижая сократительную способность каналь­цев (см. рис. 13-6) [81]. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогенов и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера меж­ду гепатоцитами и прямому попаданию крупных мо­лекул из кровотока в канальцы, регургитации раст­ворённых веществ жёлчи в кровь. Необходимо от­метить, что один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования жёлчи.

 

Таблица 13-1. Возможные клеточные механизмы холестаза

 

Липидный состав/текучесть мембран

Меняются

Na+,K+-АТФаза/другие транспортные белки

Ингибируются

Цитоскелет

Разрушается

Целостность канальцев (мембран, плотных контактов)

Нарушается

 

 

Везикулярный транспорт зависит от микротру­бочек, целостность которых может нарушаться под действием колхицина и хлорпромазина. При не­адекватной экскреции жёлчных кислот в каналь­цы или утечке их из канальцев нарушается ток жёлчи, зависимый от жёлчных кислот. Этому же способствует нарушение энтерогепатической цир­куляции жёлчных кислот. Циклоспорин А инги­бирует АТФ-зависимый транспортный белок для жёлчных кислот канальцевой мембраны [9].

Изменения тока жёлчи наблюдаются при пора­жении протоков, вызванном воспалением, деструк­цией эпителия, однако эти изменения носят ско­рее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулято­ра трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При ПСХ генные мутации наблюдаются не чаще, чем в конт­рольной группе [56].

Некоторые жёлчные кислоты, накапливающие­ся при холестазе, могут повреждать клетки и усили­вать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсодезоксихолевой) оказывает за­щитное действие [74]. При воздействии на гепато­циты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается обра­зование бескислородных радикалов в митохондриях [83]. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоци­та и направленность транспорта жёлчных кислот |33], предотвращается накопление жёлчных кис­лот в цитоплазме.

 

Морфологическое исследование

 

Некоторые изменения обусловлены непосред­ственно холестазом и зависят от его длительности. Морфологические изменения, характеризующие те или иные заболевания, сопровождающиеся холес­тазом, приведены в соответствующих главах.

Макроскопически печень при холестазе увеличе­на, зелёного цвета, с закруглённым краем. На позд­них стадиях видны узлы на поверхности.

При световой микроскопии наблюдается выражен­ный билирубиностаз в гепатоцитах, клетках Купффера и канальцах зоны 3 (рис. 13-7). Могут выяв­ляться «перистая» дистрофия гепатоцитов (обус­ловленная. по-видимому, накоплением жёлчных кислот), пенистые клетки, окружённые скоплени­ями мононуклеарных клеток. Некрозы гепатоци­тов, регенерация и узловая гиперплазия выраже­ны минимально.

В портальных трактах зоны 1 обнаруживается пролиферация дуктул (рис. 13-8) вследствие мито­генного влияния жёлчных кислот. Гепатоциты пре­вращаются в клетки жёлчных протоков и формиру­ют базальную мембрану. Реабсорбция компонен­тов жёлчи клетками протоков может сопровождаться образованием микролитов.

При обструкции жёлчных протоков изменения гепатоцитов развиваются очень быстро. Признаки холестаза выявляются через 36 ч. Вначале наблю­дается пролиферация жёлчных протоков, позднее развивается фиброз портальных трактов. Пример­но через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза. Жёлчные озёрца соответствуют разрывам междольковых жёлчных протоков.

При восходящем бактериальном холангите вы­являются скопления полиморфноядерных лейко­цитов в жёлчных протоках, а также в синусоидах.

Фиброз развивается в зоне 1. При разрешении холестаза фиброз подвергается обратному разви­тию. При расширении фиброза зоны 1 и слиянии участков фиброза смежных зон зона 3 оказывает­ся в кольце соединительной ткани (рис. 13-9 и 13-10). Взаимоотношение печёночной и порталь­ной вен на ранних стадиях заболевания не изме­нено, при билиарном циррозе нарушено. Продол­жающийся перидуктальный фиброз может вести к необратимому исчезновению жёлчных протоков.

Отёк и воспаление зоны 1 связано с жёлчно-лим­фатическим рефлюксом и образованием лейкотрие­нов. Здесь же могут формироваться тельца Мэллори. В перипортальных гепатоцитах при окраске орсеином выявляется медьсвязывающий белок.

Антигены HLA I класса в норме экспрессиру­ются на гепатоцитах. Сообщения об экспрессии на гепатоцитах антигенов HLA II класса противо­речивы. Эти антигены отсутствуют на поверхнос­ти гепатоцитов у здоровых детей, но выявляются у некоторых больных с ПСХ и аутоиммунным пора­жением печени [55].

 

 

Рис. 13-7. В расширенных канальцах и в гепатоцитах видна жёлчь. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

 

Рис. 13-8. Обструкция жёлчного протока. Расширение пор­тальных трактов и пролиферация дуктул (указаны стрел­кой), баллонная («перистая») дистрофия окружающих ге­патоцитов (В). Окраска гематоксилином и эозином, х40. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При длительном холестазе формируется билиар­ный цирроз. Поля фиброзной ткани в портальных зонах сливаются, приводя к уменьшению размеров долек. Мостовидный фиброз соединяет портальные тракты и центральные участки (см. рис. 13-10), раз­вивается узловая регенерация гепатоцитов. При би­лиарной обструкции истинный цирроз формирует­ся редко. При полном сдавливании общего жёлчного протока раковой опухолью головки поджелудочной железы больные умирают раньше, чем развивается узловая регенерация. Билиарный цирроз, связанный с частичной билиарной обструкцией, формируется при стриктурах жёлчных протоков и ПСХ.

 

 

 

Рис. 13-9. Неустранённая обструкция общего жёлчного про­тока. Пролиферация жёлчных протоков и фиброз порталь­ных трактов, сближение соседних трактов между собой. Накопление жёлчных пигментов в центрозональных облас­тях. Дольковое строение печени сохранено. Окраска гематоксилином и эозином, х67.

 

 

Рис. 13-10. Билиарный цирроз. При малом увеличении вы­являются перинодулярный отёк и частично слившиеся узлы — характерные признаки билиарного цирроза. Окраска гематоксилином и эозином, х15. См. также цветную иллюст­рацию на с. 772.

 

 

При билиарном циррозе печень имеет большие размеры и более насыщенный зелёный цвет, чем при других видах цирроза. Узелки на поверхности печени чётко очерчены (не имеют вида «съеденных молью»). При разрешении холестаза фиброз пор­тальных зон и скопления жёлчи медленно исчезают.

При электронной микроскопии изменения жёлч­ных канальцев неспецифичны и включают дила­тацию, отёк, утолщение и извитость, потерю мик­роворсинок. Наблюдаются вакуолизация аппарата Гольджи, гипертрофия эндоплазматического рети­кулума, пролиферация лизосом, содержащих медь в соединении с белком. Везикулы вокруг каналь­цев, содержащие жёлчь, придают гепатоцитам «пе­ристый» вид при световой микроскопии.

Все указанные изменения носят неспецифичес­кий характер и не зависят от этиологии холестаза.

Изменения других органов. Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэн­дотелиальной системы и увеличения числа моно­нуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.

Содержимое кишечника объёмное и имеет жир­ный вид. При тотальной обструкции жёлчных пу­тей наблюдается обесцвечивание кала.

Почки отёчны, окрашены жёлчью. В дисталь­ных канальцах и собирательных трубочках обна­руживаются цилиндры, содержащие билирубин. Цилиндры могут быть обильно инфильтрированы клетками, канальцевый эпителий разрушен. Вы­ражены отёк и воспалительная инфильтрация со­единительной ткани. Формирования рубцов не наблюдается.

 


 

Клинические проявления

 

Ведущими клиническими проявлениями холе­стаза (как острого, так и хронического) являются кожный зуд и нарушение всасывания. При хро­ническом холестазе наблюдаются поражение ко­стей (печёночная остеодистрофия), отложения хо­лестерина (ксантомы, ксантелазмы) и пигмента­ция кожи вследствие накопления меланина. В отличие от больных с гепатоцеллюлярным забо­леванием слабость и утомляемость нехарактерны. При объективном исследовании печень, как пра­вило, увеличена, с гладким краем, уплотнена, без­болезненна. Спленомегалия нехарактерна, если нет билиарного цирроза и портальной гипертензии. Кал обесцвечен.

Кожный зуд рассматривают как следствие задерж­ки жёлчных кислот. Однако даже с помощью точ­ных биохимических методов не удаётся выявить корреляцию между выраженностью зуда и концен­трацией эндогенных жёлчных кислот в сыворотке и коже |32|. Более того, в терминальной стадии печёночной недостаточности кожный зуд может исчезать, в то время как концентрация жёлчных кислот в сыворотке остаётся повышенной.

Предполагается, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, в норме экскретирующие­ся в жёлчь и, возможно, синтезирующиеся в пече­ни (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печёночной недоста­точности). Приём холестирамина эффективен, од­нако препарат обладает способностью связывать многие соединения, что не позволяет выделить конкретный агент, ответственный за развитие зуда.

Повышенное внимание привлекают соединения, которые могут вызывать кожный зуд путём воздей­ствия на центральные нейротрансмиттерные меха­низмы [47]. Данные экспериментальных исследо­ваний на животных и результаты испытаний лекар­ственных препаратов позволяют предполагать роль эндогенных опиоидных пептидов в развитии зуда [8]. У животных с холестазом развивается состоя­ние анальгезии вследствие накопления эндогенных опиатов, которое может быть устранено налоксо­ном. Выраженность зуда у больных с холестазом уменьшается при лечении налоксоном [7]. Антаго­нист 5-НТ3-серотониновых рецепторов ондансетрон также уменьшает зуд у больных с холестазом [75]. Необходимы дальнейшее исследование пато­генеза кожного зуда и поиск эффективных и безо­пасных методов борьбы с этим мучительным, иногда изнуряющим симптомом холестаза.

Стеаторея обусловлена недостаточным содержа­нием солей жёлчных кислот в просвете кишечни­ка, необходимых для всасывания жиров и жирораст­воримых витаминов А, Д, К, Е (рис. 13-11 и 13-12), и соответствует выраженности желтухи. Отсутству­ет адекватное мицеллярное растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенным, объём­ным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции жёлчных путей (полной, ин­термиттирующей, разрешающейся).

Жирорастворимые витамины. При непродолжи­тельном холестазе, когда планируется исследова­ние или лечение инвазивными методами, может потребоваться коррекция увеличенного протром­бинового времени введением витамина К.

При длительном холестазе снижается уровень витамина А в сыворотке вследствие нарушения всасывания; процесс накопления витамина в пе­чени не нарушен [62]. При истощении печёноч­ных запасов витамина А наступает нарушение адаптации глаза к темноте («куриная слепота») [86]. Может наблюдаться также дефицит витамина Д, приводящий к остеомаляции.

 

 

Рис. 13-11. Последствия дефицита жёлчи в просвете ки­шечника при хронической холестатической желтухе.

 

 

 

Рис. 13-12. Концентрация солей жёлчных кислот в аспира­те кишечного содержимого у больных с неалкогольным по­ражением печени при наличии и отсутствии стеатореи [6].

 

 

Имеются сообщения о дефиците витамина Е при холестазе у детей [24, 82]. Клинические проявле­ния включают мозжечковую атаксию, дисфункцию задних столбов спинного мозга, периферическую полиневропатию и дегенерацию сетчатки. У взрос­лых больных при повышении уровня билирубина в сыворотке более 100 мкмоль/л (6 мг%) уровень витамина Е снижен всегда |46|, однако специфи­ческий неврологический синдром не развивается.

Ксантомы. Развитие ксантом наблюдается при хроническом холестазе. В наши дни ксантомы встречаются реже, так как лечение холестаза (в том числе трансплантация печени) проводится на дос­таточно ранних этапах. Разновидность ксантом — ксантелазмы — представляют собой плоские или слегка возвышающиеся мягкие образования жёл­того цвета, обычно вокруг глаз. Ксантомы могут также наблюдаться в ладонных складках, под мо­лочными железами, на шее (рис. 13-13 и 13-14), груди или спине. Туберозные ксантомы появля­ются позднее и обнаруживаются на разгибатель­ных поверхностях, особенно в области лучезапяс­тных, локтевых, коленных суставов, лодыжек, яго­диц (рис. 13-15), в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Сухожильные влагалища по­ражаются редко. Могут поражаться кости, иногда периферические нервы [84]. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени.

Ксантомы кожи развиваются пропорционально уровню сывороточных липидов. Появлению ксан­том предшествует длительное (более 3 мес) повы­шение уровня холестерина в сыворотке более 11,7 мкмоль/л (450 мг%). Ксантомы исчезают при разрешении холестаза и нормализации уровня холестерина или в терминальной стадии печеноч­ной недостаточности.

 

 

Рис. 13-13. ПБЦ. Ксантелазмы и гиперпигментация кожи. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

 

Рис. 13-14. ПБЦ. Ксантоматозное поражение кожи в обла­сти воротниковой зоны. См. также цветную иллюстрацию на с.773.

 

 

 

Рис. 13-15. ПБЦ. Хроническая обструктивная желтуха. Ту­берозные ксантомы на ягодицах.

 

 

ПЕЧЁНОЧНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ [39]

 

Поражение костей является осложнением хро­нических заболеваний печени, особенно холеста­тических, при которых оно наиболее детально изу­чено. Наблюдаются боли в костях и переломы. Вероятными причинами этого являются остеома­ляция и остеопороз. Исследования при ПБЦ и ПСХ показали, что в большинстве случаев поражение костей обусловлено остеопорозом, хотя определён­ное значение имеет и остеомаляция.

 

 

Рис. 13-16. ПБЦ с желтухой, длящейся 3 года. Выраженная двояковогнутая деформация и компрессия тел поясничных позвонков.

 

 

Поражение костей проявляется болями в спине (обычно в грудном или поясничном отделе по­звоночника), уменьшением роста, компрессией тел позвонков, переломами при минимальных травмах, особенно рёбер. Рентгенография позвоночника позволяет выявить снижение плотности и комп­рессионные переломы тел позвонков (рис. 13-16).

Минеральная плотность костной ткани может быть определена методом двойной абсорбционной фотометрии. У 31% из 123 женщин, больных ПБЦ, при использовании данного метода было выявле­но тяжёлое поражение костей. В дальнейшем у 7% наблюдались переломы [14]. Снижение минераль­ной плотности костной ткани также выявлено у больных с далеко зашедшим ПСХ с повышенным уровнем билирубина (рис. 13-17).

Патогенез поражения костей окончательно не уточнён. Предполагается участие нескольких фак­торов. Нормальная структура костной ткани под­держивается равновесием двух разнонаправленных процессов: резорбции кости с помощью остеокла­стов и формирования остеобластами новой кости. Перестройка костной ткани начинается с умень­шения числа клеток бездействующих зон кости. Остеокласты, резорбируя кость, формируют лакуны. В дальнейшем эти клетки замешаются остеоб­ластами, которые наполняют лакуны новой кос­тью (остеоидом), коллагеном и другими белками матрикса. Затем происходит кальцийзависимый, а следовательно, и витамин Д-зависимый процесс минерализации остеоида. Метаболические костные нарушения включают две основные формы: остео­маляцию и остеопороз. При остеопорозе наблю­дается потеря костной ткани (матрикса и мине­ральных элементов). При остеомаляции страдает минерализация остеоида. Верификация костных нарушений при хроническом холестазе проводи­лась с помощью биопсии и изучения костной тка­ни с использованием специальных методик.

Исследования показали, что в большей части случаев печёночная остеодистрофия представлена остеопорозом. При хронических холестатических заболеваниях выявлено как снижение образования новой кости, так и повышение резорбции костной ткани. Высказано предположение, что в ранней, доцирротической стадии поражения происходит нарушение процесса образования кости, в то вре­мя как при циррозе — повышение резорбции [39]. У женщин, не имеющих заболевания печени, в менопаузе усилены процессы образования новой кости и резорбции костной ткани с преобладани­ем последней [57]. Это может играть роль в пора­жении костей при ПБЦ у женщин в менопаузе.

Причина остеопороза при хронических холеста­тических заболеваниях печени окончательно не установлена. Патогенетическое значение могут иметь многие факторы, участвующие в метаболиз­ме костной ткани: витамин Д, кальцитонин, па­ратгормон, гормон роста, половые гормоны. На состояние костей у больных с хроническим холес­тазом оказывают влияние такие внешние факто­ры, как ограниченная подвижность, неполноцен­ное питание, уменьшение мышечной массы. Уро­вень витамина Д снижается вследствие нарушения всасывания, неадекватного поступления с пищей, недостаточного пребывания на солнце. Однако лечение витамином Д не влияет на состояние кост­ной ткани. Процессы активации витамина Д в печени (25-гидроксилирование) и в почках (1-гид­роксилирование) не нарушены.

 

 

Рис. 13-17. Минеральная плотность ко­сти (МПК) и концентрация билирубина в сыворотке у больных с далеко зашед­шим ПСХ (I) и недавно диагностирован­ным ПСХ (II) [41|.

 

 

В недавних исследованиях было показано уменьшение пролиферации остеобластов под дей­ствием плазмы, полученной от больных с желту­хой; при этом ингибирующее действие оказывал неконъюгированный билирубин, но не жёлчные кислоты |451. Эти данные позволяют объяснить нарушения формирования костной ткани при хро­ническом холестазе, однако требуют дальнейше­го подтверждения.

Лечение урсодезоксихолевой кислотой не оста­навливает потерю костной массы у больных с ПБЦ |53|. После трансплантации печени плотность ко­сти повышается лишь через 1— 5 лет [5,40|. В те­чение первого года часто у 35% больных с ПСХ наблюдаются спонтанные переломы. Возможно, одна из причин высокой частоты переломов — применение кортикостероидов с целью иммуно­супрессии. Уровень витамина Д не возвращается к нормальному на протяжении нескольких месяцев после трансплантации. В связи с этим рекоменду­ется заместительная терапия |5|.

Определение уровня витамина Д у больных с хроническим холестазом имеет большое значение, так как остеомаляция, несмотря на редкость, лег­ко поддаётся лечению. При исследовании изофер­ментов ЩФ сыворотки, помимо печёночной, мо­жет быть повышена костная фракция фермента. По уровню кальция и фосфора в сыворотке невоз­можно предсказать развитие костных изменений. При рентгенографии обнаруживаются изменения, характерные для остеомаляции: псевдопереломы, зоны Лоозера. Рентгенография кистей выявляет разрежение костной ткани. При биопсии костей выявляются широкие некальцифицированные остеоидные массы, окружающие трабекулы. Причи­ны снижения уровня витамина Д многочисленны. Больные с хроническим холестазом недостаточно времени проводят на воздухе под солнечными лу­чами, соблюдают неадекватную диету. Стеаторея, нарушение всасывания могут усугубляться длитель­ным приёмом холестирамина.

Другим проявлением костной патологии явля­ется болезненная остеоартропатия лодыжек и за­пястий (рис. 13-18) [27] — неспецифическое ос­ложнение хронических заболеваний печени.

 


 

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МЕДИ

 

Примерно 80% всасываемой меди в норме экс­кретируется с жёлчью и удаляется с калом. При всех формах холестаза, но особенно при хрони­ческом (например, при ПБЦ, ПСХ, атрезии жёлч­ных путей), происходит накопление меди в пече­ни в концентрациях, характерных для болезни Вильсона или даже превышающих их [78]. В ред­ких случаях может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо, напоминающее кольцо Кай­зера—Флейшера [30|.

 

 

 

Рис. 13-18. Остеоартропатия при хроническом холестазе. Вновь образованная субпериостальная костная ткань в ниж­ней части большеберцовой кости.

 

 

Отложения меди в печени выявляются при гис­тохимическом исследовании (окраске роданином) и могут быть количественно определены при био­псии. Медьсвязывающий белок обнаруживается при окраске орсеином. Эти методы косвенно под­тверждают диагноз холестаза. Медь, накапливаю­щаяся при холестазе, по-видимому, не оказывает гепатотоксического действия [26]. Электронная микроскопия обнаруживает медь в электронно­плотных лизосомах, однако характерные для бо­лезни Вильсона изменения органелл, связанные с действием цитозольной меди, не наблюдаются. При холестазе медь накапливается внутри гепатоцита в нетоксичной форме.

 

РАЗВИТИЕ ПЕЧЁНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧ НОСТИ

 

Печёночно-клеточная недостаточность развива­ется медленно, функция печени при холестазе дол­гое время остается сохранной. Печёночная недо­статочность присоединяется при длительности желтухи 3—5 лет; об этом свидетельствуют быст­рое нарастание желтухи, появление асцита, отё­ков, снижение уровня альбумина в сыворотке. Кожный зуд уменьшается, кровоточивость не под­дается лечению парентеральным введением вита­мина К. В терминальной стадии развивается печё­ночная энцефалопатия.

Микросомальное окисление лекарств. У больных с внутрипеченочным холестазом наблюдается уменьшение содержания цитохрома Р450 пропор­ционально тяжести холестаза |48].

 

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ (рис. 13-19) |22|

 

Помимо таких ярких признаков, как желтуха и кожный зуд, при холестазе наблюдаются другие, менее заметные проявления, изученные в основ­ном при обструкции жёлчных путей. Могут наблю­даться серьёзные осложнения, если больной ос­лаблен (дегидратация, кровопотеря, операции, ле­чебно-диагностические манипуляции). Изменяется деятельность сердечно-сосудистой системы, нару­шаются сосудистые реакции в ответ на артериаль­ную гипотензию (вазоконстрикция). Повышается чувствительность почек к повреждающему дей­ствию артериальной гипотензии и гипоксии [31]. Нарушаются защитные реакции организма при сепсисе, заживлении ран. Увеличение протромби­нового времени корригируется введением витами­на К, однако причиной нарушений коагуляции может являться дисфункция тромбоцитов. Слизи­стая оболочка желудка становится более подвер­женной язвообразованию. Причины таких изме­нений разнообразны. Жёлчные кислоты и били­рубин нарушают метаболизм и функцию клеток. Изменение состава липидов сыворотки влияет на структуру и функцию мембран. Повреждающее действие может оказывать эндотоксемия. Таким образом, метаболические и функциональные на­рушения у больных с холестазом и выраженной желтухой при определённых условиях (операции, лечебно-диагностические манипуляции) могут при­вести к развитию острой почечной недостаточно­сти, кровотечения, сопровождаются плохим зажив­лением ран и высоким риском развития сепсиса.

 

ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ

 

Изменения периферической крови при холестазе включают появление мишеневидных эритроцитов вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности.

Анемия при внепеченочном холестазе развива­ется вследствие присоединения инфекции, крово­потери или как проявление злокачественной опу­холи. Нейтрофильный лейкоцитоз может свиде­тельствовать в пользу бактериального холангита или опухоли.

 

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ

 

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов жёлчи в результате нарушения экс­креции жёлчи. Процесс конъюгации не нарушен.

Уровень билирубина в сыворотке (конъюгирован­ного, этерифицированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохра­няя тенденцию к росту. При разрешении холестаза уровень билирубина возвращается к норме посте­пенно, что связано с образованием билиальбумина, в котором билирубин ковалентно связан с аль­бумином.

 

 

Рис. 13-19. Внепеченочные эффекты хо­лестаза. Зуд и желтуха — явные симптомы (верхушка айсберга). Однако клиницист должен учитывать и другие проявления. Факторами, имеющими патогенетическое значение, являются жёлчные кислоты, билирубин, изменение состава липидов и эндотоксин.

 

 

Повышен уровень ЩФ (обычно более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) и ГГТП вследствие усиления синтеза или высвобождения из печёночных плазматических мембран.

Уровень общего холестерина в сыворотке повы­шен, но не постоянно. При хроническом холестазе значительно повышается уровень общих липидов, особенно фосфолипидов и общего холестерина, что связано с усилением синтеза, регургитацией холес­терина и лецитина жёлчи в кровоток, а также снижением активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Уровень триглицеридов по­вышается незначительно. Несмотря на высокое со­держание липидов, сыворотка относительно про­зрачна и не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно активными свойствами фосфолипи­дов, поддерживающих другие липиды в растворён­ном состоянии. В терминальной стадии уровень холестерина может снижаться.

Повышен уровень сывороточных липопротеинов (ЛП) [51], в основном за счёт Л П низкой плотно­сти (ЛПНП) (альфа2, бета). Концентрация ЛП высокой плотности снижена.

Вследствие снижения активности ЛХАТ при хо­лестазе в печени синтезируются необычные ЛП [I]. Состав их отличается от состава ЛП, обнаружива­емых при атеросклерозе. При длительном холес­тазе не наблюдается образования атером. Атипич­ные ЛП при электронной микроскопии имеют вид дисковидных частиц.

ЛП-Х представляют собой сферические частицы (70 нм в диаметре) и связаны с фракцией ЛПНП [60]. Они выявляются при вне- и внутрипеченоч­ном холестазе и не имеют существенного диагнос­тического значения.

При холестазе в крови накапливаются тригидроксижёлчные кислоты.

Уровень альбумина и глобулинов при остром холес­тазе не меняется. С развитием билиарного цирроза уровень альбумина сыворотки может снижаться.

Уровень аспарагиновой аминотрансферазы обыч­но не превышает 100 МЕ/л.

Моча. Обнаруживается конъюгированный били­рубин. Уробилиноген экскретируется пропорцио­нально количеству жёлчи, выделившейся в двенад­цатиперстную кишку.

 

БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

 

При наличии лихорадки у больного с обструкци­ей жёлчных путей или ПСХ необходимо исследо­вание культуры крови. У больных с обструкцией протоков камнями или злокачественной опухолью, а также у больных склерозирующим холангитом после инвазивных исследований может развиться сепсис, обусловленный прежде всего грамотри­цательной микрофлорой. Бактериальная микро­флора жёлчи у больных с частичной билиарной обструкцией и холангитом по составу может на­поминать микрофлору кишечника. Развитие сеп­сиса в этих условиях определяется степенью об­струкции и соответственно давлением в жёлчных путях.

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…

Семь сладостей, от которых не толстеют

сладости, похудение, фигура
До чего замечательно законсить сытный обед чайком с какой-нибудь сладенькой вкусностью.…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Холестаз - Синдром холестаза