Холестаз определяется как нарушение тока или образования жёлчи. Патологический процесс мо­жет локализоваться на любом участке от базолате­ральной (синусоидальной) мембраны гепатоцита до фатерова соска.

Функционально холестаз означает снижение каналь­цевого тока жёлчи, печёночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, жёлчных кислот).

Морфологически холестаз означает накопление жёлчи в гепатоцитах и жёлчных путях.

Клинически холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в жёлчь. Повышается концентрация жёлчных кислот в сы­воротке крови. Клиническими признаками являются кожный зуд (не всегда), повышение уровня ЩФ (билиарного изофермента), ГГТП в сыворотке.

 

 

Классификация

 

Холестаз разделяется на вне- и внутрипеченоч­ный, а также острый и хронический.

Внепеченочный холестаз развивается при механи­ческой обструкции жёлчных протоков, как прави­ло, вне печени; в то же время обструкция при холангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипеченочные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является ка­мень общего жёлчного протока (см. главу 31); дру­гие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска (см. главу 33), доброкачествен­ные стриктуры протоков (см. главу 32) и холангиокарциному (см. главу 34). Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипеченочный холестаз развивается при от­сутствии обструкции магистральных жёлчных про­токов (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический ге­патит (см. главу 18), гормоны, первичный билиар­ный цирроз (ПБЦ) (см. главу 14), сепсис. Первич­ный склерозирующий холангит (ПСХ) (см. гла­ву 15) может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипеченочного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур об­щего жёлчного протока. Редкими причинами хо­лестаза являются болезнь Байлера, доброкачествен­ный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и амилоидоз. Внутрипеченоч­ный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (напри­мер, при ПБЦ, ПСХ).

Различить виды холестаза по клиническим симп­томам и биохимическим показателям не всегда возможно. Чрезвычайно важным является разгра­ничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма.

У больных с острым и хроническим холестазом могут наблюдаться кожный зуд, нарушение вса­сывания жиров и дефицит витамина К. Хроничес­кий холестаз может также сопровождаться гипер­липидемией и поражением костей.

 

Патогенез

 

Патогенез холестаза при механической обструк­ции камнем или стриктуре протоков очевиден. Патогенез ПБЦ, ПСХ описан в соответствующих главах (см. главы 14 и 15). Лекарства, гормоны, сепсис вызывают поражение цитоскелета и мемб­раны гепатоцита (табл. 13-1).

Изменения текучести мембраны и активности Na+,K+-АТФазы могут сопровождаться развитием холестаза [80]. Этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран. В эксперименте на крысах влияние этинилэстрадиола может быть предотвращено введением S-аденозилметионина — донора метильной группы, влияющего на текучесть мембран [73]. Эндотоксин Esherichiacoli ингибирует активность Na+,K+-АТФазы, по-видимому, действуя подобно этинилэстрадиолу.

Целостность канальцевой мембраны может быть нарушена при повреждении микрофиламентов (от­ветственных за тонус и сокращения канальцев) или плотных контактов. Холестаз при воздействии фаллоидина обусловлен деполимеризацией актина мик­рофиламентов. Хлорпромазин также влияет на по­лимеризацию актина. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофила­менты, снижая сократительную способность каналь­цев (см. рис. 13-6) [81]. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогенов и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера меж­ду гепатоцитами и прямому попаданию крупных мо­лекул из кровотока в канальцы, регургитации раст­ворённых веществ жёлчи в кровь. Необходимо от­метить, что один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования жёлчи.

 

Таблица 13-1. Возможные клеточные механизмы холестаза

 

Липидный состав/текучесть мембран

Меняются

Na+,K+-АТФаза/другие транспортные белки

Ингибируются

Цитоскелет

Разрушается

Целостность канальцев (мембран, плотных контактов)

Нарушается

 

 

Везикулярный транспорт зависит от микротру­бочек, целостность которых может нарушаться под действием колхицина и хлорпромазина. При не­адекватной экскреции жёлчных кислот в каналь­цы или утечке их из канальцев нарушается ток жёлчи, зависимый от жёлчных кислот. Этому же способствует нарушение энтерогепатической цир­куляции жёлчных кислот. Циклоспорин А инги­бирует АТФ-зависимый транспортный белок для жёлчных кислот канальцевой мембраны [9].

Изменения тока жёлчи наблюдаются при пора­жении протоков, вызванном воспалением, деструк­цией эпителия, однако эти изменения носят ско­рее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулято­ра трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При ПСХ генные мутации наблюдаются не чаще, чем в конт­рольной группе [56].

Некоторые жёлчные кислоты, накапливающие­ся при холестазе, могут повреждать клетки и усили­вать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсодезоксихолевой) оказывает за­щитное действие [74]. При воздействии на гепато­циты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается обра­зование бескислородных радикалов в митохондриях [83]. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоци­та и направленность транспорта жёлчных кислот |33], предотвращается накопление жёлчных кис­лот в цитоплазме.

 

Морфологическое исследование

 

Некоторые изменения обусловлены непосред­ственно холестазом и зависят от его длительности. Морфологические изменения, характеризующие те или иные заболевания, сопровождающиеся холес­тазом, приведены в соответствующих главах.

Макроскопически печень при холестазе увеличе­на, зелёного цвета, с закруглённым краем. На позд­них стадиях видны узлы на поверхности.

При световой микроскопии наблюдается выражен­ный билирубиностаз в гепатоцитах, клетках Купффера и канальцах зоны 3 (рис. 13-7). Могут выяв­ляться «перистая» дистрофия гепатоцитов (обус­ловленная. по-видимому, накоплением жёлчных кислот), пенистые клетки, окружённые скоплени­ями мононуклеарных клеток. Некрозы гепатоци­тов, регенерация и узловая гиперплазия выраже­ны минимально.

В портальных трактах зоны 1 обнаруживается пролиферация дуктул (рис. 13-8) вследствие мито­генного влияния жёлчных кислот. Гепатоциты пре­вращаются в клетки жёлчных протоков и формиру­ют базальную мембрану. Реабсорбция компонен­тов жёлчи клетками протоков может сопровождаться образованием микролитов.

При обструкции жёлчных протоков изменения гепатоцитов развиваются очень быстро. Признаки холестаза выявляются через 36 ч. Вначале наблю­дается пролиферация жёлчных протоков, позднее развивается фиброз портальных трактов. Пример­но через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза. Жёлчные озёрца соответствуют разрывам междольковых жёлчных протоков.

При восходящем бактериальном холангите вы­являются скопления полиморфноядерных лейко­цитов в жёлчных протоках, а также в синусоидах.

Фиброз развивается в зоне 1. При разрешении холестаза фиброз подвергается обратному разви­тию. При расширении фиброза зоны 1 и слиянии участков фиброза смежных зон зона 3 оказывает­ся в кольце соединительной ткани (рис. 13-9 и 13-10). Взаимоотношение печёночной и порталь­ной вен на ранних стадиях заболевания не изме­нено, при билиарном циррозе нарушено. Продол­жающийся перидуктальный фиброз может вести к необратимому исчезновению жёлчных протоков.

Отёк и воспаление зоны 1 связано с жёлчно-лим­фатическим рефлюксом и образованием лейкотрие­нов. Здесь же могут формироваться тельца Мэллори. В перипортальных гепатоцитах при окраске орсеином выявляется медьсвязывающий белок.

Антигены HLA I класса в норме экспрессиру­ются на гепатоцитах. Сообщения об экспрессии на гепатоцитах антигенов HLA II класса противо­речивы. Эти антигены отсутствуют на поверхнос­ти гепатоцитов у здоровых детей, но выявляются у некоторых больных с ПСХ и аутоиммунным пора­жением печени [55].

 

 

Рис. 13-7. В расширенных канальцах и в гепатоцитах видна жёлчь. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

 

Рис. 13-8. Обструкция жёлчного протока. Расширение пор­тальных трактов и пролиферация дуктул (указаны стрел­кой), баллонная («перистая») дистрофия окружающих ге­патоцитов (В). Окраска гематоксилином и эозином, х40. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При длительном холестазе формируется билиар­ный цирроз. Поля фиброзной ткани в портальных зонах сливаются, приводя к уменьшению размеров долек. Мостовидный фиброз соединяет портальные тракты и центральные участки (см. рис. 13-10), раз­вивается узловая регенерация гепатоцитов. При би­лиарной обструкции истинный цирроз формирует­ся редко. При полном сдавливании общего жёлчного протока раковой опухолью головки поджелудочной железы больные умирают раньше, чем развивается узловая регенерация. Билиарный цирроз, связанный с частичной билиарной обструкцией, формируется при стриктурах жёлчных протоков и ПСХ.

 

 

 

Рис. 13-9. Неустранённая обструкция общего жёлчного про­тока. Пролиферация жёлчных протоков и фиброз порталь­ных трактов, сближение соседних трактов между собой. Накопление жёлчных пигментов в центрозональных облас­тях. Дольковое строение печени сохранено. Окраска гематоксилином и эозином, х67.

 

 

Рис. 13-10. Билиарный цирроз. При малом увеличении вы­являются перинодулярный отёк и частично слившиеся узлы — характерные признаки билиарного цирроза. Окраска гематоксилином и эозином, х15. См. также цветную иллюст­рацию на с. 772.

 

 

При билиарном циррозе печень имеет большие размеры и более насыщенный зелёный цвет, чем при других видах цирроза. Узелки на поверхности печени чётко очерчены (не имеют вида «съеденных молью»). При разрешении холестаза фиброз пор­тальных зон и скопления жёлчи медленно исчезают.

При электронной микроскопии изменения жёлч­ных канальцев неспецифичны и включают дила­тацию, отёк, утолщение и извитость, потерю мик­роворсинок. Наблюдаются вакуолизация аппарата Гольджи, гипертрофия эндоплазматического рети­кулума, пролиферация лизосом, содержащих медь в соединении с белком. Везикулы вокруг каналь­цев, содержащие жёлчь, придают гепатоцитам «пе­ристый» вид при световой микроскопии.

Все указанные изменения носят неспецифичес­кий характер и не зависят от этиологии холестаза.

Изменения других органов. Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэн­дотелиальной системы и увеличения числа моно­нуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.

Содержимое кишечника объёмное и имеет жир­ный вид. При тотальной обструкции жёлчных пу­тей наблюдается обесцвечивание кала.

Почки отёчны, окрашены жёлчью. В дисталь­ных канальцах и собирательных трубочках обна­руживаются цилиндры, содержащие билирубин. Цилиндры могут быть обильно инфильтрированы клетками, канальцевый эпителий разрушен. Вы­ражены отёк и воспалительная инфильтрация со­единительной ткани. Формирования рубцов не наблюдается.

 


 

Клинические проявления

 

Ведущими клиническими проявлениями холе­стаза (как острого, так и хронического) являются кожный зуд и нарушение всасывания. При хро­ническом холестазе наблюдаются поражение ко­стей (печёночная остеодистрофия), отложения хо­лестерина (ксантомы, ксантелазмы) и пигмента­ция кожи вследствие накопления меланина. В отличие от больных с гепатоцеллюлярным забо­леванием слабость и утомляемость нехарактерны. При объективном исследовании печень, как пра­вило, увеличена, с гладким краем, уплотнена, без­болезненна. Спленомегалия нехарактерна, если нет билиарного цирроза и портальной гипертензии. Кал обесцвечен.

Кожный зуд рассматривают как следствие задерж­ки жёлчных кислот. Однако даже с помощью точ­ных биохимических методов не удаётся выявить корреляцию между выраженностью зуда и концен­трацией эндогенных жёлчных кислот в сыворотке и коже |32|. Более того, в терминальной стадии печёночной недостаточности кожный зуд может исчезать, в то время как концентрация жёлчных кислот в сыворотке остаётся повышенной.

Предполагается, что кожный зуд при холестазе вызывают соединения, в норме экскретирующие­ся в жёлчь и, возможно, синтезирующиеся в пече­ни (в пользу этого свидетельствует исчезновение зуда в терминальной стадии печёночной недоста­точности). Приём холестирамина эффективен, од­нако препарат обладает способностью связывать многие соединения, что не позволяет выделить конкретный агент, ответственный за развитие зуда.

Повышенное внимание привлекают соединения, которые могут вызывать кожный зуд путём воздей­ствия на центральные нейротрансмиттерные меха­низмы [47]. Данные экспериментальных исследо­ваний на животных и результаты испытаний лекар­ственных препаратов позволяют предполагать роль эндогенных опиоидных пептидов в развитии зуда [8]. У животных с холестазом развивается состоя­ние анальгезии вследствие накопления эндогенных опиатов, которое может быть устранено налоксо­ном. Выраженность зуда у больных с холестазом уменьшается при лечении налоксоном [7]. Антаго­нист 5-НТ3-серотониновых рецепторов ондансетрон также уменьшает зуд у больных с холестазом [75]. Необходимы дальнейшее исследование пато­генеза кожного зуда и поиск эффективных и безо­пасных методов борьбы с этим мучительным, иногда изнуряющим симптомом холестаза.

Стеаторея обусловлена недостаточным содержа­нием солей жёлчных кислот в просвете кишечни­ка, необходимых для всасывания жиров и жирораст­воримых витаминов А, Д, К, Е (рис. 13-11 и 13-12), и соответствует выраженности желтухи. Отсутству­ет адекватное мицеллярное растворение липидов. Стул становится жидким, слабоокрашенным, объём­ным, зловонным. По цвету кала можно судить о динамике обструкции жёлчных путей (полной, ин­термиттирующей, разрешающейся).

Жирорастворимые витамины. При непродолжи­тельном холестазе, когда планируется исследова­ние или лечение инвазивными методами, может потребоваться коррекция увеличенного протром­бинового времени введением витамина К.

При длительном холестазе снижается уровень витамина А в сыворотке вследствие нарушения всасывания; процесс накопления витамина в пе­чени не нарушен [62]. При истощении печёноч­ных запасов витамина А наступает нарушение адаптации глаза к темноте («куриная слепота») [86]. Может наблюдаться также дефицит витамина Д, приводящий к остеомаляции.

 

 

Рис. 13-11. Последствия дефицита жёлчи в просвете ки­шечника при хронической холестатической желтухе.

 

 

 

Рис. 13-12. Концентрация солей жёлчных кислот в аспира­те кишечного содержимого у больных с неалкогольным по­ражением печени при наличии и отсутствии стеатореи [6].

 

 

Имеются сообщения о дефиците витамина Е при холестазе у детей [24, 82]. Клинические проявле­ния включают мозжечковую атаксию, дисфункцию задних столбов спинного мозга, периферическую полиневропатию и дегенерацию сетчатки. У взрос­лых больных при повышении уровня билирубина в сыворотке более 100 мкмоль/л (6 мг%) уровень витамина Е снижен всегда |46|, однако специфи­ческий неврологический синдром не развивается.

Ксантомы. Развитие ксантом наблюдается при хроническом холестазе. В наши дни ксантомы встречаются реже, так как лечение холестаза (в том числе трансплантация печени) проводится на дос­таточно ранних этапах. Разновидность ксантом — ксантелазмы — представляют собой плоские или слегка возвышающиеся мягкие образования жёл­того цвета, обычно вокруг глаз. Ксантомы могут также наблюдаться в ладонных складках, под мо­лочными железами, на шее (рис. 13-13 и 13-14), груди или спине. Туберозные ксантомы появля­ются позднее и обнаруживаются на разгибатель­ных поверхностях, особенно в области лучезапяс­тных, локтевых, коленных суставов, лодыжек, яго­диц (рис. 13-15), в местах, подвергающихся давлению, в рубцах. Сухожильные влагалища по­ражаются редко. Могут поражаться кости, иногда периферические нервы [84]. Локальные скопления ксантомных клеток обнаруживаются в печени.

Ксантомы кожи развиваются пропорционально уровню сывороточных липидов. Появлению ксан­том предшествует длительное (более 3 мес) повы­шение уровня холестерина в сыворотке более 11,7 мкмоль/л (450 мг%). Ксантомы исчезают при разрешении холестаза и нормализации уровня холестерина или в терминальной стадии печеноч­ной недостаточности.

 

 

Рис. 13-13. ПБЦ. Ксантелазмы и гиперпигментация кожи. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

 

Рис. 13-14. ПБЦ. Ксантоматозное поражение кожи в обла­сти воротниковой зоны. См. также цветную иллюстрацию на с.773.

 

 

 

Рис. 13-15. ПБЦ. Хроническая обструктивная желтуха. Ту­берозные ксантомы на ягодицах.

 

 

ПЕЧЁНОЧНАЯ ОСТЕОДИСТРОФИЯ [39]

 

Поражение костей является осложнением хро­нических заболеваний печени, особенно холеста­тических, при которых оно наиболее детально изу­чено. Наблюдаются боли в костях и переломы. Вероятными причинами этого являются остеома­ляция и остеопороз. Исследования при ПБЦ и ПСХ показали, что в большинстве случаев поражение костей обусловлено остеопорозом, хотя определён­ное значение имеет и остеомаляция.

 

 

Рис. 13-16. ПБЦ с желтухой, длящейся 3 года. Выраженная двояковогнутая деформация и компрессия тел поясничных позвонков.

 

 

Поражение костей проявляется болями в спине (обычно в грудном или поясничном отделе по­звоночника), уменьшением роста, компрессией тел позвонков, переломами при минимальных травмах, особенно рёбер. Рентгенография позвоночника позволяет выявить снижение плотности и комп­рессионные переломы тел позвонков (рис. 13-16).

Минеральная плотность костной ткани может быть определена методом двойной абсорбционной фотометрии. У 31% из 123 женщин, больных ПБЦ, при использовании данного метода было выявле­но тяжёлое поражение костей. В дальнейшем у 7% наблюдались переломы [14]. Снижение минераль­ной плотности костной ткани также выявлено у больных с далеко зашедшим ПСХ с повышенным уровнем билирубина (рис. 13-17).

Патогенез поражения костей окончательно не уточнён. Предполагается участие нескольких фак­торов. Нормальная структура костной ткани под­держивается равновесием двух разнонаправленных процессов: резорбции кости с помощью остеокла­стов и формирования остеобластами новой кости. Перестройка костной ткани начинается с умень­шения числа клеток бездействующих зон кости. Остеокласты, резорбируя кость, формируют лакуны. В дальнейшем эти клетки замешаются остеоб­ластами, которые наполняют лакуны новой кос­тью (остеоидом), коллагеном и другими белками матрикса. Затем происходит кальцийзависимый, а следовательно, и витамин Д-зависимый процесс минерализации остеоида. Метаболические костные нарушения включают две основные формы: остео­маляцию и остеопороз. При остеопорозе наблю­дается потеря костной ткани (матрикса и мине­ральных элементов). При остеомаляции страдает минерализация остеоида. Верификация костных нарушений при хроническом холестазе проводи­лась с помощью биопсии и изучения костной тка­ни с использованием специальных методик.

Исследования показали, что в большей части случаев печёночная остеодистрофия представлена остеопорозом. При хронических холестатических заболеваниях выявлено как снижение образования новой кости, так и повышение резорбции костной ткани. Высказано предположение, что в ранней, доцирротической стадии поражения происходит нарушение процесса образования кости, в то вре­мя как при циррозе — повышение резорбции [39]. У женщин, не имеющих заболевания печени, в менопаузе усилены процессы образования новой кости и резорбции костной ткани с преобладани­ем последней [57]. Это может играть роль в пора­жении костей при ПБЦ у женщин в менопаузе.

Причина остеопороза при хронических холеста­тических заболеваниях печени окончательно не установлена. Патогенетическое значение могут иметь многие факторы, участвующие в метаболиз­ме костной ткани: витамин Д, кальцитонин, па­ратгормон, гормон роста, половые гормоны. На состояние костей у больных с хроническим холес­тазом оказывают влияние такие внешние факто­ры, как ограниченная подвижность, неполноцен­ное питание, уменьшение мышечной массы. Уро­вень витамина Д снижается вследствие нарушения всасывания, неадекватного поступления с пищей, недостаточного пребывания на солнце. Однако лечение витамином Д не влияет на состояние кост­ной ткани. Процессы активации витамина Д в печени (25-гидроксилирование) и в почках (1-гид­роксилирование) не нарушены.

 

 

Рис. 13-17. Минеральная плотность ко­сти (МПК) и концентрация билирубина в сыворотке у больных с далеко зашед­шим ПСХ (I) и недавно диагностирован­ным ПСХ (II) [41|.

 

 

В недавних исследованиях было показано уменьшение пролиферации остеобластов под дей­ствием плазмы, полученной от больных с желту­хой; при этом ингибирующее действие оказывал неконъюгированный билирубин, но не жёлчные кислоты |451. Эти данные позволяют объяснить нарушения формирования костной ткани при хро­ническом холестазе, однако требуют дальнейше­го подтверждения.

Лечение урсодезоксихолевой кислотой не оста­навливает потерю костной массы у больных с ПБЦ |53|. После трансплантации печени плотность ко­сти повышается лишь через 1— 5 лет [5,40|. В те­чение первого года часто у 35% больных с ПСХ наблюдаются спонтанные переломы. Возможно, одна из причин высокой частоты переломов — применение кортикостероидов с целью иммуно­супрессии. Уровень витамина Д не возвращается к нормальному на протяжении нескольких месяцев после трансплантации. В связи с этим рекоменду­ется заместительная терапия |5|.

Определение уровня витамина Д у больных с хроническим холестазом имеет большое значение, так как остеомаляция, несмотря на редкость, лег­ко поддаётся лечению. При исследовании изофер­ментов ЩФ сыворотки, помимо печёночной, мо­жет быть повышена костная фракция фермента. По уровню кальция и фосфора в сыворотке невоз­можно предсказать развитие костных изменений. При рентгенографии обнаруживаются изменения, характерные для остеомаляции: псевдопереломы, зоны Лоозера. Рентгенография кистей выявляет разрежение костной ткани. При биопсии костей выявляются широкие некальцифицированные остеоидные массы, окружающие трабекулы. Причи­ны снижения уровня витамина Д многочисленны. Больные с хроническим холестазом недостаточно времени проводят на воздухе под солнечными лу­чами, соблюдают неадекватную диету. Стеаторея, нарушение всасывания могут усугубляться длитель­ным приёмом холестирамина.

Другим проявлением костной патологии явля­ется болезненная остеоартропатия лодыжек и за­пястий (рис. 13-18) [27] — неспецифическое ос­ложнение хронических заболеваний печени.

 


 

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА МЕДИ

 

Примерно 80% всасываемой меди в норме экс­кретируется с жёлчью и удаляется с калом. При всех формах холестаза, но особенно при хрони­ческом (например, при ПБЦ, ПСХ, атрезии жёлч­ных путей), происходит накопление меди в пече­ни в концентрациях, характерных для болезни Вильсона или даже превышающих их [78]. В ред­ких случаях может обнаруживаться пигментное роговичное кольцо, напоминающее кольцо Кай­зера—Флейшера [30|.

 

 

 

Рис. 13-18. Остеоартропатия при хроническом холестазе. Вновь образованная субпериостальная костная ткань в ниж­ней части большеберцовой кости.

 

 

Отложения меди в печени выявляются при гис­тохимическом исследовании (окраске роданином) и могут быть количественно определены при био­псии. Медьсвязывающий белок обнаруживается при окраске орсеином. Эти методы косвенно под­тверждают диагноз холестаза. Медь, накапливаю­щаяся при холестазе, по-видимому, не оказывает гепатотоксического действия [26]. Электронная микроскопия обнаруживает медь в электронно­плотных лизосомах, однако характерные для бо­лезни Вильсона изменения органелл, связанные с действием цитозольной меди, не наблюдаются. При холестазе медь накапливается внутри гепатоцита в нетоксичной форме.

 

РАЗВИТИЕ ПЕЧЁНОЧНО-КЛЕТОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧ НОСТИ

 

Печёночно-клеточная недостаточность развива­ется медленно, функция печени при холестазе дол­гое время остается сохранной. Печёночная недо­статочность присоединяется при длительности желтухи 3—5 лет; об этом свидетельствуют быст­рое нарастание желтухи, появление асцита, отё­ков, снижение уровня альбумина в сыворотке. Кожный зуд уменьшается, кровоточивость не под­дается лечению парентеральным введением вита­мина К. В терминальной стадии развивается печё­ночная энцефалопатия.

Микросомальное окисление лекарств. У больных с внутрипеченочным холестазом наблюдается уменьшение содержания цитохрома Р450 пропор­ционально тяжести холестаза |48].

 

ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ (рис. 13-19) |22|

 

Помимо таких ярких признаков, как желтуха и кожный зуд, при холестазе наблюдаются другие, менее заметные проявления, изученные в основ­ном при обструкции жёлчных путей. Могут наблю­даться серьёзные осложнения, если больной ос­лаблен (дегидратация, кровопотеря, операции, ле­чебно-диагностические манипуляции). Изменяется деятельность сердечно-сосудистой системы, нару­шаются сосудистые реакции в ответ на артериаль­ную гипотензию (вазоконстрикция). Повышается чувствительность почек к повреждающему дей­ствию артериальной гипотензии и гипоксии [31]. Нарушаются защитные реакции организма при сепсисе, заживлении ран. Увеличение протромби­нового времени корригируется введением витами­на К, однако причиной нарушений коагуляции может являться дисфункция тромбоцитов. Слизи­стая оболочка желудка становится более подвер­женной язвообразованию. Причины таких изме­нений разнообразны. Жёлчные кислоты и били­рубин нарушают метаболизм и функцию клеток. Изменение состава липидов сыворотки влияет на структуру и функцию мембран. Повреждающее действие может оказывать эндотоксемия. Таким образом, метаболические и функциональные на­рушения у больных с холестазом и выраженной желтухой при определённых условиях (операции, лечебно-диагностические манипуляции) могут при­вести к развитию острой почечной недостаточно­сти, кровотечения, сопровождаются плохим зажив­лением ран и высоким риском развития сепсиса.

 

ОБЩЕКЛИНИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ

 

Изменения периферической крови при холестазе включают появление мишеневидных эритроцитов вследствие накопления холестерина в мембранах и увеличения площади клеточной поверхности.

Анемия при внепеченочном холестазе развива­ется вследствие присоединения инфекции, крово­потери или как проявление злокачественной опу­холи. Нейтрофильный лейкоцитоз может свиде­тельствовать в пользу бактериального холангита или опухоли.

 

БИОХИМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ

 

В сыворотке крови повышается уровень всех компонентов жёлчи в результате нарушения экс­креции жёлчи. Процесс конъюгации не нарушен.

Уровень билирубина в сыворотке (конъюгирован­ного, этерифицированного) повышается в течение первых 3 нед холестаза, а затем колеблется, сохра­няя тенденцию к росту. При разрешении холестаза уровень билирубина возвращается к норме посте­пенно, что связано с образованием билиальбумина, в котором билирубин ковалентно связан с аль­бумином.

 

 

Рис. 13-19. Внепеченочные эффекты хо­лестаза. Зуд и желтуха — явные симптомы (верхушка айсберга). Однако клиницист должен учитывать и другие проявления. Факторами, имеющими патогенетическое значение, являются жёлчные кислоты, билирубин, изменение состава липидов и эндотоксин.

 

 

Повышен уровень ЩФ (обычно более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) и ГГТП вследствие усиления синтеза или высвобождения из печёночных плазматических мембран.

Уровень общего холестерина в сыворотке повы­шен, но не постоянно. При хроническом холестазе значительно повышается уровень общих липидов, особенно фосфолипидов и общего холестерина, что связано с усилением синтеза, регургитацией холес­терина и лецитина жёлчи в кровоток, а также снижением активности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ). Уровень триглицеридов по­вышается незначительно. Несмотря на высокое со­держание липидов, сыворотка относительно про­зрачна и не имеет молочного вида, что обусловлено поверхностно активными свойствами фосфолипи­дов, поддерживающих другие липиды в растворён­ном состоянии. В терминальной стадии уровень холестерина может снижаться.

Повышен уровень сывороточных липопротеинов (ЛП) [51], в основном за счёт Л П низкой плотно­сти (ЛПНП) (альфа2, бета). Концентрация ЛП высокой плотности снижена.

Вследствие снижения активности ЛХАТ при хо­лестазе в печени синтезируются необычные ЛП [I]. Состав их отличается от состава ЛП, обнаружива­емых при атеросклерозе. При длительном холес­тазе не наблюдается образования атером. Атипич­ные ЛП при электронной микроскопии имеют вид дисковидных частиц.

ЛП-Х представляют собой сферические частицы (70 нм в диаметре) и связаны с фракцией ЛПНП [60]. Они выявляются при вне- и внутрипеченоч­ном холестазе и не имеют существенного диагнос­тического значения.

При холестазе в крови накапливаются тригидроксижёлчные кислоты.

Уровень альбумина и глобулинов при остром холес­тазе не меняется. С развитием билиарного цирроза уровень альбумина сыворотки может снижаться.

Уровень аспарагиновой аминотрансферазы обыч­но не превышает 100 МЕ/л.

Моча. Обнаруживается конъюгированный били­рубин. Уробилиноген экскретируется пропорцио­нально количеству жёлчи, выделившейся в двенад­цатиперстную кишку.

 

БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

 

При наличии лихорадки у больного с обструкци­ей жёлчных путей или ПСХ необходимо исследо­вание культуры крови. У больных с обструкцией протоков камнями или злокачественной опухолью, а также у больных склерозирующим холангитом после инвазивных исследований может развиться сепсис, обусловленный прежде всего грамотри­цательной микрофлорой. Бактериальная микро­флора жёлчи у больных с частичной билиарной обструкцией и холангитом по составу может на­поминать микрофлору кишечника. Развитие сеп­сиса в этих условиях определяется степенью об­струкции и соответственно давлением в жёлчных путях.

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Семь сладостей, от которых не толстеют

сладости, похудение, фигура
До чего замечательно законсить сытный обед чайком с какой-нибудь сладенькой вкусностью.…

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Холестаз - Синдром холестаза