Холестаз определяется как нарушение тока или образования жёлчи. Патологический процесс мо­жет локализоваться на любом участке от базолате­ральной (синусоидальной) мембраны гепатоцита до фатерова соска.

Функционально холестаз означает снижение каналь­цевого тока жёлчи, печёночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, жёлчных кислот).

Морфологически холестаз означает накопление жёлчи в гепатоцитах и жёлчных путях.

Клинически холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в жёлчь. Повышается концентрация жёлчных кислот в сы­воротке крови. Клиническими признаками являются кожный зуд (не всегда), повышение уровня ЩФ (билиарного изофермента), ГГТП в сыворотке.

 

 

Классификация

 

Холестаз разделяется на вне- и внутрипеченоч­ный, а также острый и хронический.

Внепеченочный холестаз развивается при механи­ческой обструкции жёлчных протоков, как прави­ло, вне печени; в то же время обструкция при холангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипеченочные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является ка­мень общего жёлчного протока (см. главу 31); дру­гие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска (см. главу 33), доброкачествен­ные стриктуры протоков (см. главу 32) и холангиокарциному (см. главу 34). Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипеченочный холестаз развивается при от­сутствии обструкции магистральных жёлчных про­токов (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический ге­патит (см. главу 18), гормоны, первичный билиар­ный цирроз (ПБЦ) (см. главу 14), сепсис. Первич­ный склерозирующий холангит (ПСХ) (см. гла­ву 15) может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипеченочного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур об­щего жёлчного протока. Редкими причинами хо­лестаза являются болезнь Байлера, доброкачествен­ный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и амилоидоз. Внутрипеченоч­ный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (напри­мер, при ПБЦ, ПСХ).

Различить виды холестаза по клиническим симп­томам и биохимическим показателям не всегда возможно. Чрезвычайно важным является разгра­ничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма.

У больных с острым и хроническим холестазом могут наблюдаться кожный зуд, нарушение вса­сывания жиров и дефицит витамина К. Хроничес­кий холестаз может также сопровождаться гипер­липидемией и поражением костей.

 

Патогенез

 

Патогенез холестаза при механической обструк­ции камнем или стриктуре протоков очевиден. Патогенез ПБЦ, ПСХ описан в соответствующих главах (см. главы 14 и 15). Лекарства, гормоны, сепсис вызывают поражение цитоскелета и мемб­раны гепатоцита (табл. 13-1).

Изменения текучести мембраны и активности Na+,K+-АТФазы могут сопровождаться развитием холестаза [80]. Этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран. В эксперименте на крысах влияние этинилэстрадиола может быть предотвращено введением S-аденозилметионина — донора метильной группы, влияющего на текучесть мембран [73]. Эндотоксин Esherichiacoli ингибирует активность Na+,K+-АТФазы, по-видимому, действуя подобно этинилэстрадиолу.

Целостность канальцевой мембраны может быть нарушена при повреждении микрофиламентов (от­ветственных за тонус и сокращения канальцев) или плотных контактов. Холестаз при воздействии фаллоидина обусловлен деполимеризацией актина мик­рофиламентов. Хлорпромазин также влияет на по­лимеризацию актина. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофила­менты, снижая сократительную способность каналь­цев (см. рис. 13-6) [81]. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогенов и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера меж­ду гепатоцитами и прямому попаданию крупных мо­лекул из кровотока в канальцы, регургитации раст­ворённых веществ жёлчи в кровь. Необходимо от­метить, что один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования жёлчи.

 

Таблица 13-1. Возможные клеточные механизмы холестаза

 

Липидный состав/текучесть мембран

Меняются

Na+,K+-АТФаза/другие транспортные белки

Ингибируются

Цитоскелет

Разрушается

Целостность канальцев (мембран, плотных контактов)

Нарушается

 

 

Везикулярный транспорт зависит от микротру­бочек, целостность которых может нарушаться под действием колхицина и хлорпромазина. При не­адекватной экскреции жёлчных кислот в каналь­цы или утечке их из канальцев нарушается ток жёлчи, зависимый от жёлчных кислот. Этому же способствует нарушение энтерогепатической цир­куляции жёлчных кислот. Циклоспорин А инги­бирует АТФ-зависимый транспортный белок для жёлчных кислот канальцевой мембраны [9].

Изменения тока жёлчи наблюдаются при пора­жении протоков, вызванном воспалением, деструк­цией эпителия, однако эти изменения носят ско­рее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулято­ра трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При ПСХ генные мутации наблюдаются не чаще, чем в конт­рольной группе [56].

Некоторые жёлчные кислоты, накапливающие­ся при холестазе, могут повреждать клетки и усили­вать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсодезоксихолевой) оказывает за­щитное действие [74]. При воздействии на гепато­циты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается обра­зование бескислородных радикалов в митохондриях [83]. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоци­та и направленность транспорта жёлчных кислот |33], предотвращается накопление жёлчных кис­лот в цитоплазме.

 

Морфологическое исследование

 

Некоторые изменения обусловлены непосред­ственно холестазом и зависят от его длительности. Морфологические изменения, характеризующие те или иные заболевания, сопровождающиеся холес­тазом, приведены в соответствующих главах.

Макроскопически печень при холестазе увеличе­на, зелёного цвета, с закруглённым краем. На позд­них стадиях видны узлы на поверхности.

При световой микроскопии наблюдается выражен­ный билирубиностаз в гепатоцитах, клетках Купффера и канальцах зоны 3 (рис. 13-7). Могут выяв­ляться «перистая» дистрофия гепатоцитов (обус­ловленная. по-видимому, накоплением жёлчных кислот), пенистые клетки, окружённые скоплени­ями мононуклеарных клеток. Некрозы гепатоци­тов, регенерация и узловая гиперплазия выраже­ны минимально.

В портальных трактах зоны 1 обнаруживается пролиферация дуктул (рис. 13-8) вследствие мито­генного влияния жёлчных кислот. Гепатоциты пре­вращаются в клетки жёлчных протоков и формиру­ют базальную мембрану. Реабсорбция компонен­тов жёлчи клетками протоков может сопровождаться образованием микролитов.

При обструкции жёлчных протоков изменения гепатоцитов развиваются очень быстро. Признаки холестаза выявляются через 36 ч. Вначале наблю­дается пролиферация жёлчных протоков, позднее развивается фиброз портальных трактов. Пример­но через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза. Жёлчные озёрца соответствуют разрывам междольковых жёлчных протоков.

При восходящем бактериальном холангите вы­являются скопления полиморфноядерных лейко­цитов в жёлчных протоках, а также в синусоидах.

Фиброз развивается в зоне 1. При разрешении холестаза фиброз подвергается обратному разви­тию. При расширении фиброза зоны 1 и слиянии участков фиброза смежных зон зона 3 оказывает­ся в кольце соединительной ткани (рис. 13-9 и 13-10). Взаимоотношение печёночной и порталь­ной вен на ранних стадиях заболевания не изме­нено, при билиарном циррозе нарушено. Продол­жающийся перидуктальный фиброз может вести к необратимому исчезновению жёлчных протоков.

Отёк и воспаление зоны 1 связано с жёлчно-лим­фатическим рефлюксом и образованием лейкотрие­нов. Здесь же могут формироваться тельца Мэллори. В перипортальных гепатоцитах при окраске орсеином выявляется медьсвязывающий белок.

Антигены HLA I класса в норме экспрессиру­ются на гепатоцитах. Сообщения об экспрессии на гепатоцитах антигенов HLA II класса противо­речивы. Эти антигены отсутствуют на поверхнос­ти гепатоцитов у здоровых детей, но выявляются у некоторых больных с ПСХ и аутоиммунным пора­жением печени [55].

 

 

Рис. 13-7. В расширенных канальцах и в гепатоцитах видна жёлчь. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

 

Рис. 13-8. Обструкция жёлчного протока. Расширение пор­тальных трактов и пролиферация дуктул (указаны стрел­кой), баллонная («перистая») дистрофия окружающих ге­патоцитов (В). Окраска гематоксилином и эозином, х40. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При длительном холестазе формируется билиар­ный цирроз. Поля фиброзной ткани в портальных зонах сливаются, приводя к уменьшению размеров долек. Мостовидный фиброз соединяет портальные тракты и центральные участки (см. рис. 13-10), раз­вивается узловая регенерация гепатоцитов. При би­лиарной обструкции истинный цирроз формирует­ся редко. При полном сдавливании общего жёлчного протока раковой опухолью головки поджелудочной железы больные умирают раньше, чем развивается узловая регенерация. Билиарный цирроз, связанный с частичной билиарной обструкцией, формируется при стриктурах жёлчных протоков и ПСХ.

 

 

 

Рис. 13-9. Неустранённая обструкция общего жёлчного про­тока. Пролиферация жёлчных протоков и фиброз порталь­ных трактов, сближение соседних трактов между собой. Накопление жёлчных пигментов в центрозональных облас­тях. Дольковое строение печени сохранено. Окраска гематоксилином и эозином, х67.

 

 

Рис. 13-10. Билиарный цирроз. При малом увеличении вы­являются перинодулярный отёк и частично слившиеся узлы — характерные признаки билиарного цирроза. Окраска гематоксилином и эозином, х15. См. также цветную иллюст­рацию на с. 772.

 

 

При билиарном циррозе печень имеет большие размеры и более насыщенный зелёный цвет, чем при других видах цирроза. Узелки на поверхности печени чётко очерчены (не имеют вида «съеденных молью»). При разрешении холестаза фиброз пор­тальных зон и скопления жёлчи медленно исчезают.

При электронной микроскопии изменения жёлч­ных канальцев неспецифичны и включают дила­тацию, отёк, утолщение и извитость, потерю мик­роворсинок. Наблюдаются вакуолизация аппарата Гольджи, гипертрофия эндоплазматического рети­кулума, пролиферация лизосом, содержащих медь в соединении с белком. Везикулы вокруг каналь­цев, содержащие жёлчь, придают гепатоцитам «пе­ристый» вид при световой микроскопии.

Все указанные изменения носят неспецифичес­кий характер и не зависят от этиологии холестаза.

Изменения других органов. Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэн­дотелиальной системы и увеличения числа моно­нуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.

Содержимое кишечника объёмное и имеет жир­ный вид. При тотальной обструкции жёлчных пу­тей наблюдается обесцвечивание кала.

Почки отёчны, окрашены жёлчью. В дисталь­ных канальцах и собирательных трубочках обна­руживаются цилиндры, содержащие билирубин. Цилиндры могут быть обильно инфильтрированы клетками, канальцевый эпителий разрушен. Вы­ражены отёк и воспалительная инфильтрация со­единительной ткани. Формирования рубцов не наблюдается.

 

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…

Семь сладостей, от которых не толстеют

сладости, похудение, фигура
До чего замечательно законсить сытный обед чайком с какой-нибудь сладенькой вкусностью.…

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Холестаз - Синдром холестаза