Холестаз определяется как нарушение тока или образования жёлчи. Патологический процесс мо­жет локализоваться на любом участке от базолате­ральной (синусоидальной) мембраны гепатоцита до фатерова соска.

Функционально холестаз означает снижение каналь­цевого тока жёлчи, печёночной экскреции воды и органических анионов (билирубина, жёлчных кислот).

Морфологически холестаз означает накопление жёлчи в гепатоцитах и жёлчных путях.

Клинически холестаз означает задержку в крови компонентов, в норме экскретируемых в жёлчь. Повышается концентрация жёлчных кислот в сы­воротке крови. Клиническими признаками являются кожный зуд (не всегда), повышение уровня ЩФ (билиарного изофермента), ГГТП в сыворотке.

 

 

Классификация

 

Холестаз разделяется на вне- и внутрипеченоч­ный, а также острый и хронический.

Внепеченочный холестаз развивается при механи­ческой обструкции жёлчных протоков, как прави­ло, вне печени; в то же время обструкция при холангиокарциноме ворот печени, прорастающей главные внутрипеченочные протоки, может быть также отнесена к этой группе. Наиболее частой причиной внепеченочного холестаза является ка­мень общего жёлчного протока (см. главу 31); дру­гие причины включают рак поджелудочной железы и фатерова соска (см. главу 33), доброкачествен­ные стриктуры протоков (см. главу 32) и холангиокарциному (см. главу 34). Эти заболевания часто вызывают острый холестаз.

Внутрипеченочный холестаз развивается при от­сутствии обструкции магистральных жёлчных про­токов (по данным холангиографии). Причинами холестаза являются лекарства, холестатический ге­патит (см. главу 18), гормоны, первичный билиар­ный цирроз (ПБЦ) (см. главу 14), сепсис. Первич­ный склерозирующий холангит (ПСХ) (см. гла­ву 15) может сопровождаться развитием как вне-, так и внутрипеченочного холестаза в зависимости от локализации поражения и наличия стриктур об­щего жёлчного протока. Редкими причинами хо­лестаза являются болезнь Байлера, доброкачествен­ный рецидивирующий холестаз, лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и амилоидоз. Внутрипеченоч­ный холестаз может быть острым (например, при воздействии лекарств) или хроническим (напри­мер, при ПБЦ, ПСХ).

Различить виды холестаза по клиническим симп­томам и биохимическим показателям не всегда возможно. Чрезвычайно важным является разгра­ничение вне- и внутрипеченочного холестаза с использованием диагностического алгоритма.

У больных с острым и хроническим холестазом могут наблюдаться кожный зуд, нарушение вса­сывания жиров и дефицит витамина К. Хроничес­кий холестаз может также сопровождаться гипер­липидемией и поражением костей.

 

Патогенез

 

Патогенез холестаза при механической обструк­ции камнем или стриктуре протоков очевиден. Патогенез ПБЦ, ПСХ описан в соответствующих главах (см. главы 14 и 15). Лекарства, гормоны, сепсис вызывают поражение цитоскелета и мемб­раны гепатоцита (табл. 13-1).

Изменения текучести мембраны и активности Na+,K+-АТФазы могут сопровождаться развитием холестаза [80]. Этинилэстрадиол снижает текучесть синусоидальных плазматических мембран. В эксперименте на крысах влияние этинилэстрадиола может быть предотвращено введением S-аденозилметионина — донора метильной группы, влияющего на текучесть мембран [73]. Эндотоксин Esherichiacoli ингибирует активность Na+,K+-АТФазы, по-видимому, действуя подобно этинилэстрадиолу.

Целостность канальцевой мембраны может быть нарушена при повреждении микрофиламентов (от­ветственных за тонус и сокращения канальцев) или плотных контактов. Холестаз при воздействии фаллоидина обусловлен деполимеризацией актина мик­рофиламентов. Хлорпромазин также влияет на по­лимеризацию актина. Цитохалазин В и андрогены оказывают повреждающее действие на микрофила­менты, снижая сократительную способность каналь­цев (см. рис. 13-6) [81]. Разрыв плотных контактов (под влиянием эстрогенов и фаллоидина) приводит к исчезновению разграничительного барьера меж­ду гепатоцитами и прямому попаданию крупных мо­лекул из кровотока в канальцы, регургитации раст­ворённых веществ жёлчи в кровь. Необходимо от­метить, что один и тот же агент может влиять на несколько механизмов образования жёлчи.

 

Таблица 13-1. Возможные клеточные механизмы холестаза

 

Липидный состав/текучесть мембран

Меняются

Na+,K+-АТФаза/другие транспортные белки

Ингибируются

Цитоскелет

Разрушается

Целостность канальцев (мембран, плотных контактов)

Нарушается

 

 

Везикулярный транспорт зависит от микротру­бочек, целостность которых может нарушаться под действием колхицина и хлорпромазина. При не­адекватной экскреции жёлчных кислот в каналь­цы или утечке их из канальцев нарушается ток жёлчи, зависимый от жёлчных кислот. Этому же способствует нарушение энтерогепатической цир­куляции жёлчных кислот. Циклоспорин А инги­бирует АТФ-зависимый транспортный белок для жёлчных кислот канальцевой мембраны [9].

Изменения тока жёлчи наблюдаются при пора­жении протоков, вызванном воспалением, деструк­цией эпителия, однако эти изменения носят ско­рее вторичный, чем первичный характер. Требует дальнейшего изучения роль нарушений регулято­ра трансмембранной проводимости эпителиальных клеток протоков при кистозном фиброзе. При ПСХ генные мутации наблюдаются не чаще, чем в конт­рольной группе [56].

Некоторые жёлчные кислоты, накапливающие­ся при холестазе, могут повреждать клетки и усили­вать холестаз. Приём менее токсичных жёлчных кислот (тауроурсодезоксихолевой) оказывает за­щитное действие [74]. При воздействии на гепато­циты крыс гидрофобных жёлчных кислот (таурохенодезоксихолевой кислоты) наблюдается обра­зование бескислородных радикалов в митохондриях [83]. Повреждение гепатоцитов уменьшается при перемещении канальцевых транспортных белков для жёлчных кислот в базолатеральную мембрану, в результате чего меняются полярность гепатоци­та и направленность транспорта жёлчных кислот |33], предотвращается накопление жёлчных кис­лот в цитоплазме.

 

Морфологическое исследование

 

Некоторые изменения обусловлены непосред­ственно холестазом и зависят от его длительности. Морфологические изменения, характеризующие те или иные заболевания, сопровождающиеся холес­тазом, приведены в соответствующих главах.

Макроскопически печень при холестазе увеличе­на, зелёного цвета, с закруглённым краем. На позд­них стадиях видны узлы на поверхности.

При световой микроскопии наблюдается выражен­ный билирубиностаз в гепатоцитах, клетках Купффера и канальцах зоны 3 (рис. 13-7). Могут выяв­ляться «перистая» дистрофия гепатоцитов (обус­ловленная. по-видимому, накоплением жёлчных кислот), пенистые клетки, окружённые скоплени­ями мононуклеарных клеток. Некрозы гепатоци­тов, регенерация и узловая гиперплазия выраже­ны минимально.

В портальных трактах зоны 1 обнаруживается пролиферация дуктул (рис. 13-8) вследствие мито­генного влияния жёлчных кислот. Гепатоциты пре­вращаются в клетки жёлчных протоков и формиру­ют базальную мембрану. Реабсорбция компонен­тов жёлчи клетками протоков может сопровождаться образованием микролитов.

При обструкции жёлчных протоков изменения гепатоцитов развиваются очень быстро. Признаки холестаза выявляются через 36 ч. Вначале наблю­дается пролиферация жёлчных протоков, позднее развивается фиброз портальных трактов. Пример­но через 2 нед степень изменений в печени уже не зависит от продолжительности холестаза. Жёлчные озёрца соответствуют разрывам междольковых жёлчных протоков.

При восходящем бактериальном холангите вы­являются скопления полиморфноядерных лейко­цитов в жёлчных протоках, а также в синусоидах.

Фиброз развивается в зоне 1. При разрешении холестаза фиброз подвергается обратному разви­тию. При расширении фиброза зоны 1 и слиянии участков фиброза смежных зон зона 3 оказывает­ся в кольце соединительной ткани (рис. 13-9 и 13-10). Взаимоотношение печёночной и порталь­ной вен на ранних стадиях заболевания не изме­нено, при билиарном циррозе нарушено. Продол­жающийся перидуктальный фиброз может вести к необратимому исчезновению жёлчных протоков.

Отёк и воспаление зоны 1 связано с жёлчно-лим­фатическим рефлюксом и образованием лейкотрие­нов. Здесь же могут формироваться тельца Мэллори. В перипортальных гепатоцитах при окраске орсеином выявляется медьсвязывающий белок.

Антигены HLA I класса в норме экспрессиру­ются на гепатоцитах. Сообщения об экспрессии на гепатоцитах антигенов HLA II класса противо­речивы. Эти антигены отсутствуют на поверхнос­ти гепатоцитов у здоровых детей, но выявляются у некоторых больных с ПСХ и аутоиммунным пора­жением печени [55].

 

 

Рис. 13-7. В расширенных канальцах и в гепатоцитах видна жёлчь. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

 

Рис. 13-8. Обструкция жёлчного протока. Расширение пор­тальных трактов и пролиферация дуктул (указаны стрел­кой), баллонная («перистая») дистрофия окружающих ге­патоцитов (В). Окраска гематоксилином и эозином, х40. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При длительном холестазе формируется билиар­ный цирроз. Поля фиброзной ткани в портальных зонах сливаются, приводя к уменьшению размеров долек. Мостовидный фиброз соединяет портальные тракты и центральные участки (см. рис. 13-10), раз­вивается узловая регенерация гепатоцитов. При би­лиарной обструкции истинный цирроз формирует­ся редко. При полном сдавливании общего жёлчного протока раковой опухолью головки поджелудочной железы больные умирают раньше, чем развивается узловая регенерация. Билиарный цирроз, связанный с частичной билиарной обструкцией, формируется при стриктурах жёлчных протоков и ПСХ.

 

 

 

Рис. 13-9. Неустранённая обструкция общего жёлчного про­тока. Пролиферация жёлчных протоков и фиброз порталь­ных трактов, сближение соседних трактов между собой. Накопление жёлчных пигментов в центрозональных облас­тях. Дольковое строение печени сохранено. Окраска гематоксилином и эозином, х67.

 

 

Рис. 13-10. Билиарный цирроз. При малом увеличении вы­являются перинодулярный отёк и частично слившиеся узлы — характерные признаки билиарного цирроза. Окраска гематоксилином и эозином, х15. См. также цветную иллюст­рацию на с. 772.

 

 

При билиарном циррозе печень имеет большие размеры и более насыщенный зелёный цвет, чем при других видах цирроза. Узелки на поверхности печени чётко очерчены (не имеют вида «съеденных молью»). При разрешении холестаза фиброз пор­тальных зон и скопления жёлчи медленно исчезают.

При электронной микроскопии изменения жёлч­ных канальцев неспецифичны и включают дила­тацию, отёк, утолщение и извитость, потерю мик­роворсинок. Наблюдаются вакуолизация аппарата Гольджи, гипертрофия эндоплазматического рети­кулума, пролиферация лизосом, содержащих медь в соединении с белком. Везикулы вокруг каналь­цев, содержащие жёлчь, придают гепатоцитам «пе­ристый» вид при световой микроскопии.

Все указанные изменения носят неспецифичес­кий характер и не зависят от этиологии холестаза.

Изменения других органов. Селезёнка увеличена и уплотнена вследствие гиперплазии ретикулоэн­дотелиальной системы и увеличения числа моно­нуклеарных клеток. На поздней стадии цирроза печени развивается портальная гипертензия.

Содержимое кишечника объёмное и имеет жир­ный вид. При тотальной обструкции жёлчных пу­тей наблюдается обесцвечивание кала.

Почки отёчны, окрашены жёлчью. В дисталь­ных канальцах и собирательных трубочках обна­руживаются цилиндры, содержащие билирубин. Цилиндры могут быть обильно инфильтрированы клетками, канальцевый эпителий разрушен. Вы­ражены отёк и воспалительная инфильтрация со­единительной ткани. Формирования рубцов не наблюдается.

 

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Холестаз - Синдром холестаза