Образование жёлчи происходит с участием ряда энергозависимых транспортных процессов [61]. Её секреция относительно независима от перфузион­ного давления. Суммарный ток жёлчи у человека составляет примерно 600 мл/сут. Гепатоциты обес­печивают секрецию двух фракций жёлчи: завися­щей от жёлчных кислот (»225 мл/сут) и не завися­щей от них (»225 мл/сут). Оставшиеся 150 мл/сут секретируются клетками жёлчных протоков.

 

 

Рис. 13-3. Анатомия внутрипеченочных жёлчных протоков.

 

 

Секреция солей жёлчных кислот является наи­более важным фактором образования жёлчи {фрак­ции, зависящей от жёлчных кислот). Вода движет­ся вслед за осмотически активными солями жёлч­ных кислот. Изменение осмотической активности может регулировать поступление воды в жёлчь. Имеется чёткая корреляция между секрецией со­лей жёлчных кислот и током жёлчи.

Существование фракции жёлчи, не зависящей от жёлчных кислот, доказано возможностью обра­зования жёлчи, не содержащей солей жёлчных кислот. Таким образом, возможно продолжение тока жёлчи, несмотря на отсутствие экскреции солей жёлчных кислот; секреция воды при этом обусловлена другими осмотически активными ра­створимыми веществами, такими как глутатион и бикарбонаты.

 

 

Рис. 13-4. Механизмы образования жёлчи. 1 — фракция, за­висящая от жёлчных кислот (»225 мл/сут); 2 — фракция, не зависящая от жёлчных кислот (»225 мл/сут); 3 — дуктулярный жёлчеток (»150 мл/сут), стимулированный секретином.

 

 

Клеточные механизмы

 

Гепатоцит представляет собой полярную секре­торную эпителиальную клетку, имеющую базола­теральную (синусоидальную и латеральную) и апи­кальную (канальцевую) мембраны (см. рис. 13-5).

Образование жёлчи включает в себя захват жёлч­ных кислот и других органических и неорганичес­ких ионов, транспорт их через базолатеральную (синусоидальную) мембрану, цитоплазму и каналь­цевую мембрану. Этот процесс сопровождается осмотической фильтрацией воды, содержащейся в гепатоците и парацеллюлярном пространстве. Идентификация и характеристика транспортных белков синусоидальной и канальцевой мембран сложны. Особенно трудным является изучение сек­реторного аппарата канальцев, однако к настоя­щему времени разработана и доказала свою на­дёжность во многих исследованиях методика по­лучения сдвоенных гепатоцитов в короткоживущей культуре |35|. Клонирование транспортных белков позволяет охарактеризовать функцию каждого из них в отдельности |50|.

 

 

Рис. 13-5. Основные транспортные системы, участвующие в образовании жёлчи. Na+, К+-АТФаза, или натриевый на­сос (в центре сверху), синусоидальный котранспортный белок натрия таурохолата (NTCPNa+-taurocholate cotransporting protein) и синусоидальный мультиспецифичный транспортный белок органических анионов (ОАТР — organic anion transporting proteon) локализуются в синусоидальной мембране. Транспортные белки канальцевой мембраны: АТФ-зависимый транспортный белок жёлчных кислот (ВАТ — ATP-dependent bile acid transporter), мультиспеци­фичный белок — переносчик органических анионов (МОАТ — multispecific organic anion transporter), АТФ-зависимый белок — переносчик органических катионов — белок множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1), АТФ-зависимый транспортный белок для фосфо­липидов (флиппаза) (MDR3). Другие транспортные систе­мы: синусоидальный обменный белок для Na+/H+ и каналь­цевая транспортная система для бикарбонатов.

 

Процесс жёлчеобразования зависит от'наличия определённых белков-переносчиков в базола­теральной и канальцевой мембранах (см. рис. 13-5). Роль движущей силы секреции выполняет Na+, К+-АТФаза базолатеральной мембраны, обеспечивая химический градиент и разность потенциалов между гепатоцитом и окружающим пространством. Na+, К+-АТФаза обменивает три внутриклеточ­ных иона натрия на два внеклеточных иона ка­лия, поддерживая градиент концентрации натрия (высокая снаружи, низкая внутри) и калия (низ­кая снаружи, высокая внутри). В результате это­го содержимое клетки имеет отрицательный за­ряд (–35 мВ) по сравнению с внеклеточным про­странством, что облегчает захват положительно заряженных ионов и экскрецию отрицательно за­ряженных ионов. Na+, К+-АТФаза не обнаружива­ется в канальцевой мембране [76]. Текучесть мем­бран может влиять на активность фермента.

 

ЗАХВАТ НА ПОВЕРХНОСТИ СИНУСОИДАЛЬНОЙ МЕМБРАНЫ

 

Базолатеральная (синусоидальная) мембрана имеет множество транспортных систем для захва­та органических анионов, субстратная специфич­ность которых частично совпадает (см. рис. 13-5) [58]. Характеристика белков-переносчиков ранее давалась на основании изучения клеток животных. Недавнее клонирование транспортных белков че­ловека позволило лучше охарактеризовать их функ­цию [50|. Транспортный белок для органических анионов (organic anion transporting proteinOATP) является натрийнезависимым, переносит молеку­лы ряда соединений, включая жёлчные кислоты, бромсульфалеин и, вероятно, билирубин [49]. По­лагают, что транспорт билирубина в гепатоцит осу­ществляют также другие переносчики [66]. Захват жёлчных кислот, конъюгированных с таурином (или глицином), осуществляется транспортным белком натрия/таурохолата (sodium/bile acid co-transporting proteinNTCP) [58].

В переносе ионов через базолатеральную мем­брану участвует белок, обменивающий Na+/H+ и регулирующий рН внутри клетки. Эту функцию выполняет также котранспортный белок для Na+/HCO3. На поверхности базолатеральной мем­браны происходит также захват сульфатов, неэтерифицированных жирных кислот, органических катионов [64].

 

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЙ ТРАНСПОРТ

 

Транспорт жёлчных кислот в гепатоците осуще­ствляется с помощью цитозольных белков, среди которых основная роль принадлежит За-гидроксистероиддегидрогеназе. Меньшее значение имеют глутатион-S-трансфераза и белки, связывающие жирные кислоты. В переносе жёлчных кислот уча­ствуют эндоплазматический ретикулум и аппарат Гольджи. Везикулярный транспорт включается, по-видимому, только при значительном поступлении в клетку жёлчных кислот (в концентрациях, пре­вышающих физиологические).

Транспорт белков жидкой фазы и лигандов, та­ких как IgA и липопротеиды низкой плотности, осуществляется посредством везикулярного транс­цитоза. Время переноса от базолатеральной к ка­нальцевой мембране составляет около 10 мин. Дан­ный механизм ответствен только за небольшую часть суммарного тока жёлчи и зависит от состоя­ния микротрубочек.

 

КАНАЛЬЦЕВАЯ СЕКРЕЦИЯ

 

Канальцевая мембрана представляет собой спе­циализированный участок плазматической мембра­ны гепатоцита, содержащий транспортные белки (большей частью АТФ-зависимые), ответственные за перенос молекул в жёлчь против градиента кон­центрации. В канальцевой мембране локализуются также такие ферменты, как ЩФ, ГГТП. Перенос глюкуронидов и глутатион-S-конъюгатов (например, билирубина диглюкуронида) осуществляется с по­мощью канальцевого мультиспецифичного транс­портного белка для органических анионов (сапаlicular multispecific organic anion transportercMOAT), перенос жёлчных кислот — с помощью канальцевого транспортного белка для жёлчных кислот (canalicular bile acid transporter — сВАТ), функция которого частично управляется отрицатель­ным внутриклеточным потенциалом. Ток жёлчи, не зависящий от жёлчных кислот, определяется, по-видимому, транспортом глутатиона, а также каналь­цевой секрецией бикарбоната, возможно, при уча­стии белка, обменивающего Cl/HCO3.

Важная роль в транспорте веществ через каналь­цевую мембрану принадлежит двум ферментам се­мейства Р-гликопротеинов; оба фермента являют­ся АТФ-зависимыми [63]. Белок множественной лекарственной резистентности 1 (multidrug resistance protein 1 — MDR1) переносит органические катио­ны, а также осуществляет выведение цитостатичес­ких препаратов из раковых клеток, обусловливая их резистентность к химиотерапии (отсюда назва­ние белка). Эндогенный субстрат MDR1 неизвес­тен. MDR3 переносит фосфолипиды и действует как флиппаза для фосфатидилхолина. Функция MDR3 и его важное значение для секреции фосфо­липидов в жёлчь уточнены в экспериментах на мышах, у которых отсутствует mdr2-P-гликопроте­ин (аналог MDR3 человека) [79]. При отсутствии в жёлчи фосфолипидов жёлчные кислоты вызывают повреждение билиарного эпителия, воспаление дуктул и перидуктулярный фиброз.

Вода и неорганические ионы (в особенности натрий) экскретируются в жёлчные капилляры по осмотическому градиенту путем диффузии через отрицательно заряженные полупроницаемые плот­ные контакты.

Секреция жёлчи регулируется многими гормо­нами и вторичными мессенджерами, включая цАМФ и протеинкиназу С. Повышение концент­рации внутриклеточного кальция ингибирует сек­рецию жёлчи. Пассаж жёлчи по канальцам про­исходит благодаря микрофиламентам, которые обеспечивают моторику и сокращения канальцев (рис. 13-6) [81].

 

 

 

Рис. 13-6. Один из возможных механиз­мов развития внутрипеченочного холес­таза. В норме канальцевая секреция жёл­чи сопровождается сокращениями ка­нальцев, обеспечивающими ток жёлчи. Цитохалазин и норетандролон вызыва­ют деполимеризацию актина микрофи­ламентов, что ведёт к потере тонуса и сократительной способности канальцев, их расширению с последующим каналь­цевым «паралитическим илеусом» и раз­витием холестаза.

 

 

ДУКТУЛЯРНАЯ СЕКРЕЦИЯ

 

Эпителиальные клетки дистальных протоков вы­рабатывают обогащённый бикарбонатами секрет, модифицирующий состав канальцевой жёлчи (так называемый дуктулярный ток, жёлчи). В процессе секреции происходит выработка цАМФ, некоторых мембранных транспортных белков, включая белок, обменивающий Cl/HCO3, и регулятор трансмемб­ранной проводимости при кистозном фиброзе — мем­бранный канал для Cl, регулируемый цАМФ [16]. Дуктулярная секреция стимулируется секретином.

Предполагается, что урсодезоксихолевая кисло­та активно всасывается дуктулярными клетками, обменивается на бикарбонаты, рециркулирует в пе­чени и в последующем вновь экскретируется в жёлчь («холегепатический шунт»). Возможно, этим объясняется холеретическое действие урсодезок­сихолевой кислоты, сопровождающееся высокой билиарной секрецией бикарбонатов при экспери­ментальном циррозе [25].

Давление в жёлчных протоках, при котором про­исходит секреция жёлчи, в норме составляет 15— 25 см вод. ст. Повышение давления до 35 см вод. ст. приводит к подавлению секреции жёлчи, разви­тию желтухи. Секреция билирубина и жёлчных кислот может полностью прекращаться, при этом жёлчь становится бесцветной {белая жёлчь) и на­поминает слизистую жидкость.

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Холестаз - Секреция желчи