Синдром Криглера—Найяра

 

При этой форме семейной негемолитической желтухи уровень неконъюгированного билируби­на в сыворотке очень высок [12]. В печени можно выявить недостаточность конъюгирующего фер­мента. Концентрация пигмента в жёлчи минималь­ная. Несмотря на токсические проявления гипер­билирубинемии, проба с БС отрицательная.

 

Тип 1

 

Синдром Криглера—Найяра типа 1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсут­ствует активность конъюгирующего фермента, в жёлчи —конъюгированный билирубин. В сыворот­ке не обнаруживаются глюкурониды билирубина [32]. Поскольку уровень билирубина в сыворотке со временем стабилизируется, следует предполо­жить существование альтернативного пути мета­болизма билирубина.

На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзонов (1А-5) гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4). При изучении мутаций, свойственных синдрому Криглера—Найяра типа 1, на клетках линии COS или на фибробластах не отмечено конъ­югации билирубина [25, 46].

Обычно, хотя и не всегда, больные погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной жел­тухи. Приём фенобарбитала неэффективен. Крово­пускания и плазмаферез, применявшиеся для сни­жения уровня билирубина в сыворотке, давали лишь временный эффект. При фототерапии уровень би­лирубина в сыворотке удаётся снизить почти на 50%; этот метод лечения можно применять амбулаторно [19]. В течение первого или второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефало­патия (ядерная желтуха). После трансплантации печени обмен билирубина нормализуется, гипер­билирубинемия исчезает, прогноз улучшается [48]. Трансплантацию следует проводить в молодом воз­расте, особенно если проведение фототерапии не­возможно [51].

У крыс Gunn, мутантной линии породы Вистар, у которых билирубин-УДФГТ отсутствует, разви­вается неконъюгированная гипербилирубинемия. Наследственный дефект соответствует синдрому Криглера-Найяра типа 1 и заключается в делеции в гене, общем для всех УДФГТ, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных изоформ УДФГТ [17]. У крыс при исследовании плацентарной ДНК удаётся проводить пренатальную диагностику не­достаточности УДФГТ [24]. Можно надеяться, что такой подход окажется полезным и для выявления синдрома Криглера—Найяратипа 1 у человека, хотя характер мутаций делает его более сложным, чем у крыс. В эксперименте на крысах Gunn внутрибрю­шинное введение изолированных гепатоцитов в микрокапсулах позволяло уменьшить гипербили­рубинемию [14|.

 

Тип 2

 

Синдром Криглера—Найяра типа 2 также насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу. Актив­ность фермента, осуществляющего конъюгацию билирубина в печени, значительно снижается (до 10% от нормальной и менее) и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, и больные до­живают до взрослого возраста [23].

При анализе ДНК гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4) выявлены мутации в экзонах 1А-5 [7, 25]. Тем не менее при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента, и этим объясняются менее высокая, чем при син­дроме Криглера—Найяра типа 1, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

У некоторых родственников больных с синдро­мом Криглера—Найяра выявляется повышение уров­ня билирубина в сыворотке, которое хотя и не столь высокое, как у больных, но превышает его уро­вень при синдроме Жильбера [31]. Анализ гена УДФГТ 1*1 позволяет предположить, что у таких пациентов имеется смешанная гетерозиготность: в одном из аллелей имеется мутация ТАТАА, свой­ственная синдрому Жильбера, а в другом — мута­ция, свойственная синдрому Криглера-Найяра [б].

Синдром Криглера—Найяра типа 2 не всегда протекает доброкачественно, и для обеспечения уровня билирубина ниже 450 мкмоль/л (26 мг%) требуется сочетание фототерапии с назначением фенобарбитала.

Различить типы 1 и 2 синдрома Криглера—Найя­ра не всегда бывает легко. Отдифференцировать их можно, оценив эффективность лечения фено­барбиталом путём определения фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [36]. Кроме того, различить эти типы можно, определяя содержание в жёлчи жёлч­ных пигментов после назначения фенобарбитала. При типе 2 уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в жёлчи увели­чивается. При 1 типе уровень билирубина в сыво­ротке не снижается, а в жёлчи выявляется пре­имущественно неконъюгированный билирубин [47]. По-видимому, в будущем диагностика будет основываться на экспрессии invitro мутантной ДНК больных [46].

 

Синдром Дубина—Джонсона

 

Синдром Дубина—Джонсона — хроническое доб­рокачественное заболевание, проявляющееся не­постоянной желтухой с повышением уровня пре­имущественно конъюгированного билирубина и билирибинурией [15, 16]. Он наследуется по ауто­сомно-рецессивному типу, распространён преиму­щественно на Среднем Востоке среди иранских евреев. В основе синдрома лежит ухудшение транс­порта в жёлчь многих органических анионов, не относящихся к жёлчным кислотам, которое обус­ловлено дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев [33].

Макроскопически печень имеет зеленовато-чёр­ный цвет (желтуха с чёрной печенью; рис. 12-12 и 12-13). При гистологическом исследовании в гепа­тоцитах выявляется коричневый пигмент, не явля­ющийся ни железом, ни компонентом жёлчи. Ко­личество этого пигмента в печени и уровень били­рубинемии не связаны между собой. Химический состав пигмента не изучен. Ранее считали, что это меланин, но имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что он образуется в резуль­тате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана [26].

 

 

Рис. 12-12. При пункционной биопсии печень больного с синдромом Дубина—Джонсона имеет черно-коричневый цвет.

 

 

 

Рис. 12-13. Гипербилирубинемия Дубина—Джонсона. Гепа­тоциты и клетки Купффера заполнены тёмным пигментом, который выявляется при окрашивании на липофусцин. Ок­раска гематоксилином и эозином, х275. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При электронной микроскопии пигмент выяв­ляется в плотных тельцах, связанных с лизосома­ми (рис. 12-14).

При заболевании вирусным гепатитом у таких больных происходит временная мобилизация это­го пигмента.

Синдром Дубина—Джонсона не сопровождается зудом; активность ЩФ и уровень жёлчных кислот в сыворотке сохраняются в пределах нормальных значений.

Экскреция органических анионов в жёлчь нару­шается. Их поглощение печенью не страдает. Кон­трастное вещество, введённое при внутривенной холангиографии, не концентрируется, но при сцин­тиграфии экскреция лидофенина* свидетельству­ет об отсутствии изменений печени, жёлчных про­токов и жёлчного пузыря.

Диагностическое значение имеет задержка БС. При этом после начального снижения концентра­ции красителя в сыворотке происходит повторное её повышение, так что через 120 мин она превыша­ет концентрацию на 45-й минуте (рис. 12-15) [30].

Содержание копропорфиринов в моче нормаль­ное, но доля изомера типа I увеличивается.

Заболевание может впервые проявиться желту­хой при беременности или на фоне приёма перо­ральных контрацептивов (оба эти состояния вы­зывают ухудшение экскреторной функции пече­ни). Прогноз благоприятный.

 

Синдром Ротора

 

Эта форма хронической семейной гипербилиру­бинемии с повышением неконъюгированной фрак­ции билирубина напоминает синдром Дубина-Джонсона. Основным отличием её от последнего служит отсутствие коричневого пигмента в гепато­цитах [43]. Кроме того, при синдроме Ротора жёлч­ный пузырь при холецистографии контрастирует­ся, а при бромсульфалеиновой пробе вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки БС при этом оказывается ско­рее не нарушение экскреции, свойственное синд­рому Дубина—Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, жёлчный пузырь и жёлчные протоки не визуализируются.

 

 

Рис. 12-14. Синдром Дубина—Джонсона. При электронной микроскопии выявля­ются нормальные жёлчные канальцы с ин­тактными микроворсинками (С). Лизосо­мы (Л) имеют неровные контуры, увели­чены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связан­ными с мембраной.

 

 

* Меченное 99mТc производное иминодиацетата. — Примеч. ред.

 

 

 

 

Рис. 12-15. Бромсульфалеиновая проба (5 мг/кг внутривен­но) при синдроме Дубина—Джонсона. Через 40 мин концен­трация БС почти нормализовалась. Однако через 120, 180 и 240 мин отмечено её повышение. Краситель выявлялся в крови и через 48 ч. Кроме того, показана проба с индоцианином зелёным, концентрация которого через 20 мин соот­ветствовала норме, но через 30 мин также повышалась.

 

 

Общий уровень копропорфиринов в моче повы­шен, как при холестазе. Изомер типа I копропорфирина в моче составляет приблизительно 65% всех копропорфиринов [44]. При электронной микро­скопии могут выявляться патологические измене­ния митохондрий и пероксисом [18].

Изучение семейного анамнеза позволяет пред­положить возможность аутосомного наследования. Прогноз благоприятный.

 

Группа семейных негемолитических гипербилирубинемий

 

Различные синдромы наследственной гиперби­лирубинемии имеют много общего. Имеются на­блюдения, когда у одних членов семьи, страдаю­щих конъюгированной гипербилирубинемией, ге­патоциты содержали пигмент, а у других — нет. Пигментация печени выявлена и у больных с не­конъюгированной гипербилирубинемией [9]. Опи­сана семья, в которой один из членов страдал классическим синдромом Дубина—Джонсона, а большинство других — неконъюгированной гипер­билирубинемией [9]. В другой семье у одного и того же больного отмечено чередование конъюгирован­ной и неконъюгированной билирубинемии [42]. Подобные наблюдения свидетельствуют об услов­ности этих синдромов и сложности механизма на­следования.

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Семь сладостей, от которых не толстеют

сладости, похудение, фигура
До чего замечательно законсить сытный обед чайком с какой-нибудь сладенькой вкусностью.…

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Желтуха - Семейные негемолитические гипербилирубинемии