Синдром Криглера—Найяра

 

При этой форме семейной негемолитической желтухи уровень неконъюгированного билируби­на в сыворотке очень высок [12]. В печени можно выявить недостаточность конъюгирующего фер­мента. Концентрация пигмента в жёлчи минималь­ная. Несмотря на токсические проявления гипер­билирубинемии, проба с БС отрицательная.

 

Тип 1

 

Синдром Криглера—Найяра типа 1 наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В печени отсут­ствует активность конъюгирующего фермента, в жёлчи —конъюгированный билирубин. В сыворот­ке не обнаруживаются глюкурониды билирубина [32]. Поскольку уровень билирубина в сыворотке со временем стабилизируется, следует предполо­жить существование альтернативного пути мета­болизма билирубина.

На молекулярном уровне дефект локализуется в одном из пяти экзонов (1А-5) гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4). При изучении мутаций, свойственных синдрому Криглера—Найяра типа 1, на клетках линии COS или на фибробластах не отмечено конъ­югации билирубина [25, 46].

Обычно, хотя и не всегда, больные погибают в течение первого года жизни на фоне ядерной жел­тухи. Приём фенобарбитала неэффективен. Крово­пускания и плазмаферез, применявшиеся для сни­жения уровня билирубина в сыворотке, давали лишь временный эффект. При фототерапии уровень би­лирубина в сыворотке удаётся снизить почти на 50%; этот метод лечения можно применять амбулаторно [19]. В течение первого или второго десятилетия жизни в любой момент может развиться энцефало­патия (ядерная желтуха). После трансплантации печени обмен билирубина нормализуется, гипер­билирубинемия исчезает, прогноз улучшается [48]. Трансплантацию следует проводить в молодом воз­расте, особенно если проведение фототерапии не­возможно [51].

У крыс Gunn, мутантной линии породы Вистар, у которых билирубин-УДФГТ отсутствует, разви­вается неконъюгированная гипербилирубинемия. Наследственный дефект соответствует синдрому Криглера-Найяра типа 1 и заключается в делеции в гене, общем для всех УДФГТ, что приводит к преждевременному появлению стоп-кодонов и синтезу дефектных неактивных изоформ УДФГТ [17]. У крыс при исследовании плацентарной ДНК удаётся проводить пренатальную диагностику не­достаточности УДФГТ [24]. Можно надеяться, что такой подход окажется полезным и для выявления синдрома Криглера—Найяратипа 1 у человека, хотя характер мутаций делает его более сложным, чем у крыс. В эксперименте на крысах Gunn внутрибрю­шинное введение изолированных гепатоцитов в микрокапсулах позволяло уменьшить гипербили­рубинемию [14|.

 

Тип 2

 

Синдром Криглера—Найяра типа 2 также насле­дуется по аутосомно-рецессивному типу. Актив­ность фермента, осуществляющего конъюгацию билирубина в печени, значительно снижается (до 10% от нормальной и менее) и не определяется обычными методами. Назначение фенобарбитала приводит к выраженному эффекту, и больные до­живают до взрослого возраста [23].

При анализе ДНК гена УДФГТ 1*1 (см. рис. 12-4) выявлены мутации в экзонах 1А-5 [7, 25]. Тем не менее при изучении экспрессии этих мутантных генов выявлена остаточная активность фермента, и этим объясняются менее высокая, чем при син­дроме Криглера—Найяра типа 1, билирубинемия, наличие глюкуронидов в моче и эффективность лечения фенобарбиталом.

У некоторых родственников больных с синдро­мом Криглера—Найяра выявляется повышение уров­ня билирубина в сыворотке, которое хотя и не столь высокое, как у больных, но превышает его уро­вень при синдроме Жильбера [31]. Анализ гена УДФГТ 1*1 позволяет предположить, что у таких пациентов имеется смешанная гетерозиготность: в одном из аллелей имеется мутация ТАТАА, свой­ственная синдрому Жильбера, а в другом — мута­ция, свойственная синдрому Криглера-Найяра [б].

Синдром Криглера—Найяра типа 2 не всегда протекает доброкачественно, и для обеспечения уровня билирубина ниже 450 мкмоль/л (26 мг%) требуется сочетание фототерапии с назначением фенобарбитала.

Различить типы 1 и 2 синдрома Криглера—Найя­ра не всегда бывает легко. Отдифференцировать их можно, оценив эффективность лечения фено­барбиталом путём определения фракций билиру­бина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии [36]. Кроме того, различить эти типы можно, определяя содержание в жёлчи жёлч­ных пигментов после назначения фенобарбитала. При типе 2 уровень билирубина в сыворотке и доля неконъюгированного билирубина снижаются, а содержание моно- и диконъюгатов в жёлчи увели­чивается. При 1 типе уровень билирубина в сыво­ротке не снижается, а в жёлчи выявляется пре­имущественно неконъюгированный билирубин [47]. По-видимому, в будущем диагностика будет основываться на экспрессии invitro мутантной ДНК больных [46].

 

Синдром Дубина—Джонсона

 

Синдром Дубина—Джонсона — хроническое доб­рокачественное заболевание, проявляющееся не­постоянной желтухой с повышением уровня пре­имущественно конъюгированного билирубина и билирибинурией [15, 16]. Он наследуется по ауто­сомно-рецессивному типу, распространён преиму­щественно на Среднем Востоке среди иранских евреев. В основе синдрома лежит ухудшение транс­порта в жёлчь многих органических анионов, не относящихся к жёлчным кислотам, которое обус­ловлено дефектом АТФ-зависимой транспортной системы канальцев [33].

Макроскопически печень имеет зеленовато-чёр­ный цвет (желтуха с чёрной печенью; рис. 12-12 и 12-13). При гистологическом исследовании в гепа­тоцитах выявляется коричневый пигмент, не явля­ющийся ни железом, ни компонентом жёлчи. Ко­личество этого пигмента в печени и уровень били­рубинемии не связаны между собой. Химический состав пигмента не изучен. Ранее считали, что это меланин, но имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что он образуется в резуль­тате нарушения секреции анионных метаболитов тирозина, фенилаланина и триптофана [26].

 

 

Рис. 12-12. При пункционной биопсии печень больного с синдромом Дубина—Джонсона имеет черно-коричневый цвет.

 

 

 

Рис. 12-13. Гипербилирубинемия Дубина—Джонсона. Гепа­тоциты и клетки Купффера заполнены тёмным пигментом, который выявляется при окрашивании на липофусцин. Ок­раска гематоксилином и эозином, х275. См. также цветную иллюстрацию на с. 772.

 

 

При электронной микроскопии пигмент выяв­ляется в плотных тельцах, связанных с лизосома­ми (рис. 12-14).

При заболевании вирусным гепатитом у таких больных происходит временная мобилизация это­го пигмента.

Синдром Дубина—Джонсона не сопровождается зудом; активность ЩФ и уровень жёлчных кислот в сыворотке сохраняются в пределах нормальных значений.

Экскреция органических анионов в жёлчь нару­шается. Их поглощение печенью не страдает. Кон­трастное вещество, введённое при внутривенной холангиографии, не концентрируется, но при сцин­тиграфии экскреция лидофенина* свидетельству­ет об отсутствии изменений печени, жёлчных про­токов и жёлчного пузыря.

Диагностическое значение имеет задержка БС. При этом после начального снижения концентра­ции красителя в сыворотке происходит повторное её повышение, так что через 120 мин она превыша­ет концентрацию на 45-й минуте (рис. 12-15) [30].

Содержание копропорфиринов в моче нормаль­ное, но доля изомера типа I увеличивается.

Заболевание может впервые проявиться желту­хой при беременности или на фоне приёма перо­ральных контрацептивов (оба эти состояния вы­зывают ухудшение экскреторной функции пече­ни). Прогноз благоприятный.

 

Синдром Ротора

 

Эта форма хронической семейной гипербилиру­бинемии с повышением неконъюгированной фрак­ции билирубина напоминает синдром Дубина-Джонсона. Основным отличием её от последнего служит отсутствие коричневого пигмента в гепато­цитах [43]. Кроме того, при синдроме Ротора жёлч­ный пузырь при холецистографии контрастирует­ся, а при бромсульфалеиновой пробе вторичного повышения концентрации красителя не происходит. Причиной задержки БС при этом оказывается ско­рее не нарушение экскреции, свойственное синд­рому Дубина—Джонсона, а нарушение поглощения препарата печенью. При исследовании лидофенином печень, жёлчный пузырь и жёлчные протоки не визуализируются.

 

 

Рис. 12-14. Синдром Дубина—Джонсона. При электронной микроскопии выявля­ются нормальные жёлчные канальцы с ин­тактными микроворсинками (С). Лизосо­мы (Л) имеют неровные контуры, увели­чены, заполнены зернистым содержимым и часто — жировыми капельками, связан­ными с мембраной.

 

 

* Меченное 99mТc производное иминодиацетата. — Примеч. ред.

 

 

 

 

Рис. 12-15. Бромсульфалеиновая проба (5 мг/кг внутривен­но) при синдроме Дубина—Джонсона. Через 40 мин концен­трация БС почти нормализовалась. Однако через 120, 180 и 240 мин отмечено её повышение. Краситель выявлялся в крови и через 48 ч. Кроме того, показана проба с индоцианином зелёным, концентрация которого через 20 мин соот­ветствовала норме, но через 30 мин также повышалась.

 

 

Общий уровень копропорфиринов в моче повы­шен, как при холестазе. Изомер типа I копропорфирина в моче составляет приблизительно 65% всех копропорфиринов [44]. При электронной микро­скопии могут выявляться патологические измене­ния митохондрий и пероксисом [18].

Изучение семейного анамнеза позволяет пред­положить возможность аутосомного наследования. Прогноз благоприятный.

 

Группа семейных негемолитических гипербилирубинемий

 

Различные синдромы наследственной гиперби­лирубинемии имеют много общего. Имеются на­блюдения, когда у одних членов семьи, страдаю­щих конъюгированной гипербилирубинемией, ге­патоциты содержали пигмент, а у других — нет. Пигментация печени выявлена и у больных с не­конъюгированной гипербилирубинемией [9]. Опи­сана семья, в которой один из членов страдал классическим синдромом Дубина—Джонсона, а большинство других — неконъюгированной гипер­билирубинемией [9]. В другой семье у одного и того же больного отмечено чередование конъюгирован­ной и неконъюгированной билирубинемии [42]. Подобные наблюдения свидетельствуют об услов­ности этих синдромов и сложности механизма на­следования.

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Как избежать неловких моментов в постели?

При фразе «заниматься любовью» мы представляем себе романтичную картину: свечи, атласная…

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…

Семь сладостей, от которых не толстеют

сладости, похудение, фигура
До чего замечательно законсить сытный обед чайком с какой-нибудь сладенькой вкусностью.…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Желтуха - Семейные негемолитические гипербилирубинемии