Метаболическая теория развития печёночной энцефалопатии основывается на обратимости её основных расстройств при весьма обширных це­ребральных нарушениях. Однако не существует единственного метаболического нарушения, вызы­вающего печёночную энцефалопатию. В основе её лежат снижение печёночного клиренса образую­щихся в кишечнике веществ как вследствие печёночно-клеточной недостаточности, так и за счет шунтирования (рис. 7-5), а также нарушение ме­таболизма аминокислот. Оба эти механизма ведут к нарушениям в церебральных нейротрансмиттер­ных системах. Предполагают, что в патогенезе эн­цефалопатии участвуют несколько нейротоксинов, особенно аммиак, и несколько нейромедиаторных систем (табл. 7-3), взаимодействующих между со­бой. Наблюдаемое при печёночной энцефалопа­тии снижение интенсивности метаболизма кисло­рода и глюкозы в головном мозге, по-видимому, вызвано снижением активности нейронов.

 

ПОРТОСИСТЕМНАЯ ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

 

У каждого больного, находящегося в состоянии печёночной прекомы или комы, имеются колла­теральные пути кровотока, благодаря которым кровь из воротной вены может попадать в систем­ные вены и достигать головного мозга, не проходя детоксикацию в печени [55].

У больных с нарушением функции гепатоцитов, как, например, при остром гепатите, кровь шунтируется внутри самой печени. Повреждённые клетки не спо­собны полностью метаболизировать вещества, содер­жащиеся в крови портальной системы, поэтому они

 

Таблица 7-3. Нейромедиаторы, участвующие в патогенезе печёночной энцефалопатии

 

Нейромедиаторы

Действие в норме

Печёночная энцефалопатия

Глутамат

Возбуждение

Дисфункция ^рецепторов взаимодействие с NH\

ГАМК/эндогенные бензодиазепины

Ингибирование

Повышение эндогенных бензодиазспинов ГАМ К (?)

Дофамин

Моторная/когнитивная функция

Ингибирование

Норадреналин

 

 

ложные нейротрансмиттеры (ароматические аминокислоты)

Серотонин

Уровень бодрствования

Дисфункция (?) дефицит в синапсах Т оборот серотонина

 

 поступают необезвреженными в печёночные вены (см. рис. 7-5).

При хронических формах поражения печени, например при циррозе, кровь из воротной вены минует печень по большим естественным колла­тералям. Кроме того, в поражённой циррозом пе­чени вокруг долек образуются портопечёночные венозные анастомозы, которые также могут функ­ционировать как внутрипеченочные шунты. Пе­чёночная энцефалопатия является частым ослож­нением после наложения портокавальных анасто­мозов и ТВПШ. Аналогичные нейропсихические расстройства развиваются у собак с фистулой Эка (портокавальный шунт), если их кормят мясом.

При нормальной функции печени энцефалопа­тия, как правило, не наблюдается. Так, при печё­ночном шистосомозе, при котором хорошо разви­то коллатеральное кровообращение и сохранена функции печени, кома развивается редко. Если объём шунтируемой крови достаточно велик, эн­цефалопатия может развиться, несмотря на отсут­ствие выраженного поражения печени, например при внепеченочной портальной гипертензии.

Больные, у которых развивается печёночная кома, страдают от нейроинтоксикации кишечным содер­жимым, не обезвреженным в печени (портосистемная энцефалопатия) [65]. При этом нейротоксины представляют собой азотсодержащие соединения. У некоторых больных циррозом печени после ис­пользования высокобелковой диеты, приёма хло­рида аммония, мочевины или метионина может развиться патологическое состояние, неотличимое от надвигающейся печёночной комы [54, 55, 65].

 

КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ

 

Состояние больных в большинстве случаев улуч­шается после перорального приема антибиотиков.

 

 

Рис. 7-5. Механизм развития портосистемной энцефалопа­тии [68].

 

Это предполагает, что токсины вырабатываются кишечными бактериями. С успехом могут приме­няться другие методы, подавляющие микрофлору в толстой кишке, например выключение толстой кишки или очищение её слабительными. Более того, у больных, страдающих болезнями печени, как правило, наблюдаются увеличение количества бактерий, расщепляющих мочевину, и рост мик­рофлоры тонкой кишки.

 

Нейротрансмиссия

 

Несмотря на многочисленные эксперименталь­ные и клинические исследования энцефалопатии, полная картина остаётся во многом противоречи­вой и спорной. Из имеющихся данных трудно сде­лать однозначные выводы (табл. 7-4). Важную роль в патогенезе печёночной энцефалопатии играет аммиак, однако другие нейротрансмиттерные си­стемы также вовлечены в патологический процесс.

 

Таблица 7-4. Трудности при исследовании нейро­медиаторов у больных с печёночной энцефалопа­тией

 

Доступ к тканям мозга Лабильность факторов, например NH3 Сложность нейромедиаторных систем Проблематичность применения моделей, полученных на животных Значительный спектр заболеваний, характерных для человека Трудности интерпретации сведений, полученных о лигандах, которые зависят от: высвобождения метаболизма (ферментов) выведения/обратного захвата связывания с рецепторами

 

АММИАК И ГЛУТАМИН

 

В патогенезе печёночной энцефалопатии амми­ак представляет собой наиболее хорошо изучен­ный фактор. Существует множество данных, сви­детельствующих о его связи с наблюдающимися нарушениями функции нейронов (рис. 7-6) [48].

Аммиак выделяется при расщеплении белков, аминокислот, пуринов и пиримидинов. Около по­ловины аммиака, поступающего из кишечника, синтезируется бактериями, оставшаяся часть об­разуется из белков пищи и глутамина. В норме в печени аммиак превращается в мочевину и глута­мин. Нарушения цикла мочевины (врождённые дефекты, синдром Рейе) ведут к развитию энце­фалопатии.

Уровень аммиака в крови повышен у 90% боль­ных с печёночной энцефалопатией. Содержание его в головном мозге также увеличено. У некото­рых больных при пероральном приёме солей аммо­ния может вновь развиться энцефалопатия. Иссле­дования предполагают, что у больных циррозом печени повышается проницаемость гематоэнцефа­лического барьера для аммиака [36].

Сама по себе гипераммониемия связана со сни­жением проведения возбуждения в ЦНС. Инток­сикация аммиаком ведёт к развитию гиперкине­тического предсудорожного состояния, которое невозможно приравнять к печёночной коме.

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии основные механизмы действия аммиака зак­лючаются в прямом воздействии на мембраны ней­ронов или на постсинаптическое торможение [69] и в опосредованном нарушении функций нейро­нов в результате влияния на глутаматергическую систему.

В головном мозге цикл мочевины не функцио­нирует, поэтому удаление из него аммиака проис­ходит различными путями. В астроцитах под дей­ствием глутаминсинтетазы из глутамата и аммиа­ка синтезируется глутамин (рис. 7-7). В условиях избытка аммиака запасы глутамата (важного воз­буждающего медиатора) истощаются и происхо­дит накопление глутамина. Содержание глутами­на и a-кетоглутарата в спинномозговой жидкости коррелирует со степенью печёночной энцефало­патии. Это лишь упрощенное описание сложного комплекса изменений соотношения глутамин/глутамат, выявляемого при печёночной энцефалопа­тии [48, 50]. Исследования подтверждают, что при этом происходят редукция мест связывания и умень­шение обратного захвата глутамата астроцитами.

Трудно оценить общий вклад аммиака в разви­тие печёночной энцефалопатии, в особенности потому, что при этом состоянии наблюдаются из­менения и в других нейромедиаторных системах. Участие других механизмов в патогенезе энцефа­лопатии подчёркивается тем, что у 10 % больных

 

 

Рис. 7-6. Аммиак: источники образования и возможная роль в развитии печеночной энцефалопатии.

 

 

 

 

Рис. 7-7. Ключевые этапы глутаматергической синаптичес­кой регуляции и выведения аммиака в головном мозге. Глутамат синтезируется в нейронах из своего предшественни­ка глутамина, накапливается в синаптических везикулах и в итоге высвобождается при помощи кальцийзависимого механизма. Высвободившийся глутамат может взаимодей­ствовать с глутаматными рецепторами любого типа, нахо­дящимися в синаптической щели. В астроцитах глутамат захватывается и превращается в глутамин при помощи глутаминсинтетазы. При этом используется NH3. Развиваю­щиеся при печёночной энцефалопатии нарушения вклю­чают: увеличение содержания NH3 в головном мозге, по­вреждение астроцитов, уменьшение числа глутаматных рецепторов. (Взято из [48] с разрешения авторов.)

 

 вне зависимости от глубины комы в крови сохра­няется нормальный уровень аммиака.

Производные метионина, особенно меркаптаны, вызывают печёночную энцефалопатию. Такие дан­ные привели к предположению, что при печёноч­ной энцефалопатии некоторые токсины, в особенно­сти аммиак, меркаптаны, жирные кислоты и фено­лы, действуют как синергисты [79]. Эти наблюдения требуют дальнейшего изучения с использованием более совершенной техники, доступной в настоящее время. По данным последних исследований, при экспериментальной энцефалопатии метанефиол — крайне токсичный меркаптан — не участвует в па­тогенезе печёночной энцефалопатии [11].

 

ЛОЖНЫЕ НЕЙРОТРАНСМИТТЕРЫ

 

Предполагают, что при печёночной энцефало­патии передача импульсов в катехоламиновых и допаминовых синапсах головного мозга подавля­ется аминами, образующимися под действием бак­терий в кишечнике при нарушении метаболизма

 

 

Рис. 7-8. Предполагаемая роль ложных медиаторов симпа­тической нервной системы в нарушениях церебрального ме­таболизма у больных с заболеваниями печени.

 

 предшественников нейромедиаторов в головном мозге. В оригинальной гипотезе [22] утверждает­ся, что декарбоксилирование в кишечнике неко­торых аминокислот ведёт к образованию b-фенилэтиламина, тирамина и октопамина — так назы­ваемых ложных нейротрансмиттеров. Они могут замещать истинные нейромедиаторы (рис. 7-8).

Другое предположение основывается на том, что изменение доступности предшественников меди­аторов препятствует нормальной нейропередаче. У больных с заболеваниями печени возрастает со­держание в плазме ароматических аминокислот — тирозина, фенилаланина и триптофана, что, веро­ятно, обусловлено нарушением их дезаминирова­ния в печени. Одновременно понижается содер­жание аминокислот с разветвленной цепью — ва­лина, лейцина и изолейцина, связанное, вероятно, с увеличением их метаболизма в скелетных мыш­цах и почках в результате гиперинсулинемии, ха­рактерной для больных с хроническими заболева­ниями печени. Эти две группы аминокислот кон­курируют за прохождение в головной мозг. Нарушение их соотношения в плазме позволяет большему количеству ароматических аминокислот преодолевать нарушенный гематоэнцефалический барьер. При этом состоянии может быть также по­нижено выведение ароматических аминокислот из головного мозга [29]. Повышение уровня фенилаланина в головном мозге ведет к подавлению син­теза допамина и образованию ложных нейротран­смиттеров: фенилэтаноламина и октопамина.

Улучшение состояния больных при лечении леводофой и бромокриптином подтверждает точку зрения, что при печёночной энцефалопатии на­блюдаются изменения в системе нейротрансмиссии, однако число таких больных невелико и ре­зультаты неоднозначны. При печёночной энцефа­лопатии уровень октопамина в сыворотке и моче повышен [38], однако в экспериментах на здоро­вых крысах внутрижелудочковое введение большого количества октопамина, подавляющее образование в головном мозге допамина и адреналина, не при­водило к развитию комы [79]. При посмертном определении содержания катехоламинов в голов­ном мозге у больных циррозом печени с печёноч­ной энцефалопатией их уровень был не ниже, чем у больных циррозом без энцефалопатии на момент смерти [18].

 

СЕРОТОНИН

 

Нейромедиатор серотонин (5-гидрокситриптамин) участвует в регуляции уровня возбуждения коры головного мозга и, таким образом, состоя­ния сознания и цикла сон—бодрствование. Пред­шественник серотонина — триптофан —одна из ароматических аминокислот, содержание которых в плазме повышается при заболеваниях печени. У больных, находящихся в печёночной коме, его уро­вень в спинномозговой жидкости и головном моз­ге также повышен; более того, триптофан может стимулировать синтез серотонина в головном мозге. При печёночной энцефалопатии наблюдаются так­же и другие нарушения метаболизма серотонина, включающие изменения связанных с ним фермен­тов (моноаминоксидазы), рецепторов и метаболи­тов (5-гидроксииндолуксусная кислота). Эти на­рушения, а также возникновение энцефалопатии у больных с хроническими заболеваниями пече­ни, получавших в связи с портальной гипертензи­ей кетансерин (блокатор 5-НТ-рецепторов) [75], свидетельствуют об участии серотониновой систе­мы в патогенезе печёночной энцефалопатии. Воп­рос о том, является ли нарушение в этой системе первичным дефектом, нуждается в дальнейшем изучении.

 

-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА И ЭНДОГЕННЫЕ БЕНЗОДИАЗЕПИНЫ

 

g-Аминомасляная кислота (ГАМК) представля­ет собой основной тормозной нейромедиатор в го­ловном мозге. Она синтезируется в пресинапти­ческих нервных окончаниях из глутамата при по­мощи глутаматдегидрогеназы и накапливается в везикулах. Медиатор связывается со специфичес­ким ГАМК-рецептором на постсинаптической мембране. Рецептор представляет собой часть боль­шого молекулярного комплекса (рис. 7-9), в кото­ром имеются также места связывания с бензодиазепинами и барбитуратами. Связывание любого из этих лигандов ведет к открытию хлорных каналов, после поступления в клетку ионов хлора развива­ются гиперполяризация постсинаптической мем­браны и торможение нервных импульсов.

ГАМК синтезируется кишечными бактериями, поступает в портальный кровоток и метаболизи­руется в печени. При печёночной недостаточнос­ти или портосистемном шунтировании она попа­дает в системный кровоток. У больных с заболева­ниями печени и печёночной энцефалопатией уровень ГАМК в плазме повышен [34]. Предполо­жение, что ГАМК может участвовать в патогенезе печёночной энцефалопатии, основывается главным

 

 

Рис. 7-9. Упрощенная модель комплекса ГАМК-рецептор/ионофор, встроенного в постсинаптическую мембрану нейрона. Связывание любого из изображённых лигандов — ГАМК, барбитуратов или бензодиазепинов — с их специфически­ми местами связывания ведёт к увеличе­нию прохождения ионов хлора через мем­брану. В результате развиваются гипер­поляризация мембраны и торможение нервных импульсов [63].

 

 образом на данных, полученных при эксперимен­тальном моделировании острой печёночной недо­статочности. Однако результаты исследования го­ловного мозга при циррозе печени с печёночной энцефалопатией на аутопсии не показали роль ГАМК per se в патогенезе энцефалопатии.

Особое внимание к ГАМК-бензодиазепиновому рецепторному комплексу привело к формированию предположения о том, что в организме больных с печёночной энцефалопатией имеются эндогенные бензодиазепины, которые могут взаимодействовать с этим рецепторным комплексом и вызывать тор­можение. Несмотря на то что при эксперименталь­ной и клинической печёночной энцефалопатии бензодиазепиновые рецепторы не были изменены, у больных с печёночной энцефалопатией, обуслов­ленной циррозом печени, в плазме и спинномоз­говой жидкости были обнаружены бензодиазепиноподобные соединения [49]; они же были найде­ны в плазме больных с ОПН [5]. С помощью радиорецепторного анализа показано, что у боль­ных циррозом печени с энцефалопатией, не полу­чавших синтетические бензодиазепины по край­ней мере 3 мес, уровень активности бензодиазепинов был значительно выше, чем в контрольной группе обследованных, не имевших заболеваний печени [49|. Тяжесть энцефалопатии коррелирует с бензодиазепиновой активностью плазмы крови и мочи. В кале больных циррозом печени актив­ность бензодиазепиноподобных соединений была в 5 раз выше, чем у обследованных контрольной группы [3].

Остаётся неясным, являются ли изменения в бензодиазепиновых рецепторах или эндогенных лигандах патогенетически значимыми или они представляют собой независимые феномены. При­рода лигандов эндогенных бензодиазепиновых ре­цепторов требует уточнения. Их количество в ЦНС должно быть достаточным для развития энцефа­лопатии [13]. Тем не менее повышенная чувстви­тельность больных циррозом печени к бензодиазепинам подтверждает участие этой нейромедиа­торной системы в патогенезе энцефалопатии [6]. У некоторых больных применение антагониста бензодиазепинов флумаземила приводит к времен­ному (у этого препарата короткий период полувы­ведения) рефессу печёночной энцефалопатии.

 

ДРУГИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

 

У больных с печёночной энцефалопатией часто развивается алкалоз. Это может быть связано с токсической стимуляцией дыхательного центра аммиаком, с введением щелочных соединений, например цитрата при переливании крови, с вве­дением калия или с гипокалиемией.

При синтезе мочевины расходуется бикарбонат. Снижение активности цикла мочевины ведет к повышению уровня бикарбоната в плазме, разви­тию метаболического алкалоза, возрастанию экс­креции аммиака почками [26].

Гипоксия увеличивает чувствительность голов­ного мозга к аммиаку. Стимуляция дыхательного центра ведёт к увеличению глубины и частоты дыхания, в результате развиваются гипокапния и снижение церебрального кровотока. Увеличение содержания в крови органических кислот (лактата и пирувата) коррелирует со снижением рСО2.

Любые сильнодействующие диуретики могут ус­корить развитие печёночной комы. Это может быть связано с гипокалиемией [16] и алкалоза, способ­ствующего прохождению ионов аммиака через ге­матоэнцефалический барьер. Помимо гипокалие­мии, другие электролитные нарушения или усилен­ный диурез также может стимулировать развитие энцефалопатии.

Имеется сходство между нейроинтоксикацией марганцем и печёночной энцефалопатией. У боль­ных циррозом печени с энцефалопатией уровень марганца в крови и головном мозге повышен; кро­ме того, у них выявляется усиление сигнала от бледного шара при МРТ [30]. Такие же изменения при МРТ выявляются, однако, и у больных цир­розом печени без энцефалопатии [71], поэтому связь между уровнем марганца и печёночной эн­цефалопатией остаётся недоказанной.

 

НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ

 

В опытах на собаках гепатэктомия приводила к смерти от гипогликемической комы. У больных с хроническими заболеваниями печени редко наблю­даются гипогликемические состояния, однако они могут осложнить течение фульминантною гепати­та (см. главу 8).

a-Кетоглугаровая и молочная кислоты поступа­ют из периферических тканей в метаболический пул печени. При неврологических нарушениях со­держание этих кислот в крови возрастает, что сви­детельствует о тяжести поражения печени. Сни­жение содержания в крови кетоновых тел также отражает выраженность нарушений печёночных функций. По мере усугубления печёночной недо­статочности наблюдается прогрессирующее нару­шение обмена углеводов.

 

Заключение

 

Единого механизма, объясняющего развитие печёночной энцефалопатии, не существует. Мозг контролирует наше поведение при помощи мно­гочисленных тормозных и возбуждающих прово­дящих путей. Хотя нейромедиаторы образуются в самом мозге, они зависят от поступающих изда­лека влияний и субстратов (рис. 7-10). При печё­ночной недостаточности или при наличии порто-системных шунтов возникает сложный комплекс нарушений, влияющих на многочисленные ней­ромедиаторные системы.

Из всех описанных выше нарушений действие аммиака является ведущим в патогенезе печёноч­ной энцефалопатии, в то время как нарушения глутаминовой, серотониновой нейропередачи, а также нейропередачи, связанной с эндогенными бензодиазепинами, требуют дальнейшего изучения. Роль ложных нейромедиаторов и ГАМ К представ­ляется менее убедительной, чем предполагалось вначале.

Метаболические процессы в головном мозге при заболеваниях печени, без сомнения, нарушены. Вероятно, это следствие, а не причина изменений, наблюдаемых в нейромедиаторных системах. При хронических заболеваниях печени выявляются под­линно структурные изменения в головном мозге, сопровождающиеся нарушенным функциониро­ванием нейротрансмиттерных систем. Такой мозг становится чрезмерно чувствительным к воздей­ствию вредных факторов: опиатов, электролитных нарушений, сепсиса, артериальной .гипотензии, гипоксии, что не отмечается в норме.

Почему у женщин болит голова?

головная боль у женщин, почему болит голова, болит голова
«У меня болит голова» - эта фраза уже стала банальной, и навсегда прописалась в местном…

Злаковые могут быть вредны детям.

целиакия, глиадин
Целиакия - это непереносимость глиадина, являющейся составной частью клейковины ржи и…

Семь сладостей, от которых не толстеют

сладости, похудение, фигура
До чего замечательно законсить сытный обед чайком с какой-нибудь сладенькой вкусностью.…

Возрастные мужские интимные проблемы

нарушения эрекции
Множество исследований определило, что сексуальное желание по мере старения никуда не…

Любриканты увеличивают риск вагинальных инфекций

Американские ученые из Калифорнийского университета опросили и обследовали 140 женщин в…

Чего боятся «беременные» мужчины?

беременность, страх беременности, боязнь беременности, психология мужчин
Психологическая перестройка, происходящая с женщинами во время беременности, изучается…
Вы здесь: Главная - Разделы медицины - Терапия - Заболевания печени - Печеночная энцефалопатия - Патогенез печеночной энцефалопатии